COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Pregabalina 75 mg:
Cada CÁPSULA contiene:
Pregabalina 75 mg
Excipientes ver sección Lista de excipientes

Pregabalina 150 mg:
Cada CÁPSULA contiene:
Pregabalina 150 mg
Excipientes ver sección Lista de excipientes

TOXICIDAD:

Toxicología no clínica:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:

Carcinogénesis:

Se observó un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de tumores vasculares malignos (hemangiosarcomas) en dos cepas de ratones (B6C3F1 y CD-1) a los que se administró pregabalina (200, 1000 o 5000 mg/kg) en la dieta durante dos años. La exposición plasmática a la pregabalina (AUC) en ratones que recibieron la dosis más baja que aumentó los hemangiosarcomas fue aproximadamente igual a la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para la inducción de hemangiosarcomas en ratones. No se observaron indicios de carcinogenicidad en dos estudios en ratas Wistar tras la administración dietética de pregabalina durante dos años en dosis (50, 150 o 450 mg/kg en machos y 100, 300 o 900 mg/kg en hembras) que se asociaron con exposiciones plasmáticas en machos y hembras de hasta aproximadamente 14 y 24 veces, respectivamente, la exposición humana a la MRD.

Mutagénesis:

La pregabalina no fue mutagénica en bacterias ni en células de mamíferos in vitro, no fue clastogénica en sistemas de mamíferos in vitro e in vivo, y no indujo síntesis de ADN no programada en hepatocitos de ratones o ratas.

Deterioro de la fertilidad:

En estudios de fertilidad en los que se administró pregabalina (50 a 2500 mg/kg) por vía oral a ratas macho antes y durante el apareamiento con hembras no tratadas, se observaron varios efectos adversos sobre la reproducción y el desarrollo. Entre ellos se incluyen la disminución del recuento y la motilidad de los espermatozoides, el aumento de las anomalías espermáticas, la reducción de la fertilidad, el aumento de la pérdida de embriones antes de la implantación, la disminución del tamaño de las camadas, la disminución del peso corporal de los fetos y el aumento de la incidencia de anomalías fetales. Los efectos sobre los parámetros espermáticos y de fertilidad fueron reversibles en estudios de esta duración (3-4 meses). La dosis sin efecto para la toxicidad reproductiva masculina en estos estudios (100 mg/kg) se asoció con una exposición plasmática a la pregabalina (AUC) aproximadamente 3 veces superior a la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día.

Además, se observaron reacciones adversas en la histopatología de los órganos reproductores (testículos, epidídimos) en ratas macho expuestas a pregabalina (500 a 1250 mg/kg) en estudios toxicológicos generales de cuatro semanas o más de duración. La dosis sin efecto para la histopatología de los órganos reproductores masculinos en ratas (250 mg/kg) se asoció con una exposición plasmática aproximadamente 8 veces superior a la exposición humana en la MRD. En un estudio de fertilidad en el que se administró pregabalina (500, 1250 o 2500 mg/kg) por vía oral antes y durante el apareamiento y la gestación temprana, se observaron alteraciones en el ciclo estral y un aumento del número de días hasta el apareamiento con dosis bajas, y se produjo embriotoxicidad con la dosis más alta. La dosis baja utilizada en este estudio produjo una exposición plasmática aproximadamente 9 veces superior a la observada en seres humanos que reciben la MRD. No se estableció una dosis sin efectos para la toxicidad reproductiva en ratas.

Toxicología y/o farmacología en animales:

Dermatopatía:

En estudios toxicológicos con dosis repetidas en ratas y monos se observaron lesiones cutáneas que variaban desde eritema hasta necrosis. Se desconoce la etiología de estas lesiones cutáneas. A la dosis máxima recomendada en humanos (MRD) de 600 mg/día, existe un margen de seguridad de 2 veces para las lesiones dermatológicas. Las dermatopatías más graves que involucran a

La necrosis se asoció con exposiciones a pregabalina (expresadas en AUC plasmáticas) de aproximadamente 3 a 8 veces superiores a las alcanzadas en seres humanos con la MRD. No se observó ningún aumento en la incidencia de lesiones cutáneas en los estudios clínicos.

Lesiones oculares:

Se observaron lesiones oculares (caracterizadas por atrofia retiniana [incluida la pérdida de fotorreceptores] y/o inflamación/mineralización corneal) en dos estudios de carcinogenicidad a lo largo de la vida en ratas Wistar. Estos hallazgos se observaron con exposiciones plasmáticas a pregabalina (AUC) superiores o iguales a 2 veces las alcanzadas en seres humanos con la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para las lesiones oculares. No se observaron lesiones similares en estudios de carcinogenicidad durante toda la vida en dos cepas de ratones ni en monos tratados durante 1 año.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Información clínica:

Indicaciones terapéuticas:

Pregabalina está indicado para:

• Manejo del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica.

• Manejo de la neuralgia posherpética.

• Terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes de edad o más.

• Tratamiento de la fibromialgia.

• Tratamiento del dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

La pregabalina se describe químicamente como ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.

Mecanismo de acción:

Pregabalina se une con alta afinidad al sitio alfa2-delta (una subunidad auxiliar de los canales de calcio dependientes del voltaje) en los tejidos del sistema nervioso central. Aunque el mecanismo de acción de la pregabalina no se ha dilucidado completamente, los resultados obtenidos con ratones modificados genéticamente y con compuestos estructuralmente relacionados con la pregabalina (como la gabapentina) sugieren que la unión a la subunidad alfa2-delta podría estar implicada en los efectos antinociceptivos y anticonvulsivos de la pregabalina en animales. En modelos en animales de daño nervioso, se ha demostrado que la pregabalina reduce la liberación dependiente del calcio de neurotransmisores pronociceptivos en la médula espinal, posiblemente al interrumpir el tráfico de los canales de calcio que contienen alfa2 -delta y/o reducir las corrientes de calcio. Las pruebas obtenidas en otros modelos animales de daño nervioso y dolor persistente sugieren que las actividades antinociceptivas de la pregabalina también pueden estar mediadas por interacciones con las vías noradrenérgicas y serotoninérgicas descendentes que se originan en el tronco encefálico y que modulan la transmisión del dolor en la médula espinal.

Aunque la pregabalina es un derivado estructural del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA), no se une directamente a GABAA, GABAB o a los receptores de benzodiazepina, no aumenta las respuestas GABAA en neuronas cultivadas, no altera la concentración de GABA en el cerebro de ratas ni tiene efectos agudos sobre la captación o degradación del GABA.

Sin embargo, en neuronas cultivadas, la aplicación prolongada de pregabalina aumenta la densidad de la proteína transportadora GABA y aumenta la velocidad del transporte funcional GABA.

La pregabalina no bloquea los canales de sodio, no es activa en los receptores opiáceos y no altera la actividad de la enzima ciclooxigenasa. Es inactivo en los receptores de serotonina y dopamina y no inhibe la recaptación de dopamina, serotonina o noradrenalina.

Propiedades farmacocinéticas:

La pregabalina se absorbe bien tras la administración oral, se elimina en gran medida por excreción renal y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 6 horas.

Absorción y distribución:

Tras la administración oral de cápsulas de Pregabalina en ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1,5 horas. La biodisponibilidad oral de la pregabalina es superior o igual al 90% y es independiente de la dosis. Tras la administración de dosis únicas (25 a 300 mg) y dosis múltiples (75 a 900 mg/día), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y los valores del área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (AUC) aumentan linealmente. Tras la administración repetida, se alcanza el estado de equilibrio en 24 a 48 horas. La farmacocinética de dosis múltiples puede predecirse a partir de los datos de dosis únicas.

La velocidad de adsorción de la pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, lo que da lugar a una disminución de la Cmáx de aproximadamente un 25% a un 30% y a un aumento de la Tmáx de aproximadamente 3 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre la absorción total de pregabalina. Por lo tanto, la pregabalina puede tomarse con o sin alimentos.

La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución de la pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,5 L/kg. La pregabalina es un sustrato del transportador del sistema L, responsable del transporte de aminoácidos de gran tamaño a través de la barrera hematoencefálica. Aunque no hay datos en seres humanos, se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Además, se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes.

Metabolismo y eliminación:

La pregabalina se metaboliza de forma insignificante en seres humanos. Tras una dosis de pregabalina radiomarcada, aproximadamente el 90% de la dosis administrada se recuperó en la orina como pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, el metabolito mayor de pregabalina que se encuentra en la orina, representó el 0,9% de la dosis. En estudios preclínicos, la pregabalina (enantiómero S) no sufrió racemización al enantiómero R en ratones, ratas, conejos o monos.

La pregabalina se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal como medicamento inalterado, con una vida media de eliminación de 6,3 horas en sujetos con función renal normal. El aclaramiento renal medio se estimó entre 67,0 y 80,9 mL/min en sujetos jóvenes sanos. Dado que la pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas, esta tasa de aclaramiento indica que interviene la reabsorción tubular renal. La eliminación de la pregabalina es casi proporcional al aclaramiento de creatinina (CLcr) (ver sección Interacciones).

Farmacocinética en poblaciones específicas:

Raza:

En los análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios clínicos realizados en diversas poblaciones, la farmacocinética de Pregabalina no se vio significativamente afectada por la raza (caucásicos, afroamericanos e hispanos).

Género:

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios clínicos mostraron que la relación entre la dosis diaria y la exposición al medicamento Pregabalina es similar entre ambos sexos.

Insuficiencia renal y hemodiálisis:

El aclaramiento de pregabalina es casi proporcional al aclaramiento de creatinina (CLcr). Es necesario reducir la dosis en pacientes con disfunción renal. La pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Tras un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente en un 50%. En pacientes en hemodiálisis, se debe modificar la dosis (ver sección Interacciones).

Adultos mayores:

El aclaramiento oral de pregabalina tendió a disminuir con la edad. Esta disminución en el aclaramiento oral de pregabalina es coherente con las disminuciones de la CLcr relacionadas con la edad. Puede ser necesario reducir la dosis de pregabalina en pacientes con insuficiencia renal relacionada con la edad (ver sección Interacciones).

Farmacocinética pediátrica:

Pacientes pediátricos (de 3 meses a menores de 17 años):

La farmacocinética de la pregabalina se evaluó en 358 pacientes pediátricos de entre 3 meses a menores de 17 años con convulsiones de inicio parcial a dosis de 2,5, 5, 10 y mg/kg/día tras la administración oral única y múltiple de pregabalina. Tras la administración oral, la pregabalina alcanza su concentración plasmática máxima entre 0,5 y 2 horas en ayunas. Tanto el aclaramiento aparente (CL/F) como el volumen de distribución aparente aumentan con el peso corporal. Es necesario un régimen de dosificación basado en el peso para lograr exposiciones de pregabalina en pacientes pediátricos de 1 mes a menores de 17 años similares a las observadas en adultos tratados por convulsiones de inicio parcial con dosis eficaces (ver sección Interacciones). La media de t(½) es de 3 a 4 horas en sujetos pediátricos. hasta los 6 años, y de 4 a 6 horas en los mayores de 7 años. La CL/F de la pregabalina es casi proporcional a la CLcr (mL/min). La relación es similar en sujetos pediátricos y adultos. Cuando se normaliza por peso corporal, la CL/F (mL/min/kg) en sujetos pediátricos que pesan menos de 30 kg es aproximadamente un 40% mayor en comparación con sujetos que pesan más o igual a 30 kg o más (ver sección Interacciones).

Interacciones medicamentosas:

Estudios in vitro:

La pregabalina, en concentraciones que, en general, eran 10 veces superiores a las alcanzadas en los estudios clínicos, no inhibe los sistemas enzimáticos humanos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Los estudios in vitro sobre interacciones medicamentosas demuestran que la pregabalina no induce la actividad del CYP1A2 ni del CYP3A4. Por lo tanto, no se anticipa un aumento en el metabolismo de los sustratos coadministrados del CYP1A2 (por ejemplo, teofilina, cafeína) o los sustratos del CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, testosterona).

Estudios in vivo:

Los estudios sobre interacciones medicamentosas descritos en esta sección se realizaron en adultos sanos y en diversas poblaciones de pacientes.

Gabapentina:

Se investigaron las interacciones farmacocinéticas de la pregabalina y la gabapentina en 12 sujetos sanos tras la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de pregabalina y 300 mg de gabapentina, y en 18 sujetos sanos tras la administración concomitante de dosis múltiples de 200 mg de pregabalina cada 8 horas y 400 mg de gabapentina cada 8 horas. La farmacocinética de la gabapentina tras la administración de dosis únicas y múltiples no se vio alterada por la administración concomitante de pregabalina. El grado de adsorción de la pregabalina no se vio afectado por la administración concomitante de gabapentina, aunque se observó una pequeña reducción en la velocidad de adsorción.

Anticonceptivos orales:

La administración conjunta de pregabalina (200 mg tres veces al día) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de la noretindrona y el etinilestradiol (1 mg/35 µg, respectivamente) en sujetos sanos.

Lorazepam:

La administración de dosis múltiples de pregabalina (300 mg dos veces al día) en sujetos sanos no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y el alcance de la farmacocinética de una dosis única de lorazepam, y la administración de una dosis única de lorazepam (1 mg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de la pregabalina.

Oxicodona:

La administración de dosis múltiples de pregabalina (300 mg dos veces al día) en sujetos sanos no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y el alcance de la farmacocinética de una dosis única de oxicodona. La administración de una dosis única de oxicodona (10 mg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de la pregabalina.

Etanol:

La administración de dosis múltiples de pregabalina (300 mg dos veces al día) en sujetos sanos no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y el alcance de la farmacocinética de una dosis única de etanol, y la administración de una dosis única de etanol (0,7 g/kg) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética en estado estacionario de la pregabalina.

Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico y lamotrigina:

Las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estacionario de fenitoína, carbamazepina y carbamazepina 10,11 epóxido, ácido valproico y lamotrigina no se vieron afectadas por la administración concomitante de pregabalina (200 mg tres veces al día).

Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes tratados con pregabalina y diversos medicamentos concomitantes sugieren lo siguiente:

Datos farmacéuticos:

Lista de excipientes:

PREGABALINA 75 mg cápsula:

Cada cápsula contiene:

Lactosa hidratada polvo fino

Almidón pregelatinizado

Talco

Cápsula No. 3 Gris (Tapa) -Azul*

*Composición de la cápsula:

Carnaza de ganado bovino

Lauril sulfato de sodio

FD&C Azul # 1

FD&C Rojo # 40

FD&C Amarillo # 6

Dióxido de titanio

FD&C rojo # 28

PREGABALINA 150 mg cápsula:

Cada cápsula contiene:

Lactosa hidratada polvo fino

Almidón pregelatinizado

Talco

Cápsula de gelatina dura No. 2 blanco opaco*

*Composición de la cápsula:

Carnaza de ganado bovino

Lauril sulfato de sodio

Dióxido de titanio

incompatibilidades:

No se han reportado.

Fecha de expiración:

No administrar luego de la fecha de expiración indicada en el envase.

CONTRAINDICACIONES:

Pregabalina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la pregabalina o a cualquiera de sus componentes. Han ocurrido casos de angioedema y reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibían tratamiento con pregabalina (ver sección Advertencias y precauciones).

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria:

Pregabalina puede causar mareos y somnolencia. Informar a los pacientes de que los mareos y la somnolencia relacionados con Pregabalina pueden afectar a su capacidad para realizar tareas como conducir o manejar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS:

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En estudios controlados y no controlados realizados en diversas poblaciones de pacientes durante el desarrollo previo a la comercialización de Pregabalina, más de 10.000 pacientes han recibido Pregabalina. Aproximadamente 5000 pacientes fueron tratados durante 6 meses o más, más de 3100 pacientes fueron tratados durante 1 año o más, y más de 1400 pacientes fueron tratados durante al menos 2 años.

Reacciones adversas más frecuentes que provocaron la discontinuación en Los estudios clínicos controlados previos a la comercialización:

En los estudios controlados previos a la comercialización en poblaciones adultas combinadas, el 14% de los pacientes tratados con Pregabalina y el 7% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con Pregabalina, las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la discontinuación fueron mareos (4%) y somnolencia (4%). En el grupo placebo, el 1% de los pacientes se retiró debido a mareos y menos del 1% se retiró debido a la somnolencia. Otras reacciones adversas que provocaron la discontinuación de los estudios controlados con mayor frecuencia en el grupo de Pregabalina en comparación con el grupo placebo fueron ataxia, confusión, astenia, pensamiento anormal, visión borrosa, falta de coordinación y edema periférico (1% cada uno).

Reacciones adversas más frecuentes en todos los estudios clínicos controlados en adultos:

En estudios controlados previos a la comercialización en poblaciones combinadas de pacientes adultos (incluidos DPN, PHN y pacientes adultos con crisis epilépticas de inicio parcial), se notificaron con mayor frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de boca, edema, visión borrosa, aumento de peso y «alteraciones del pensamiento» (principalmente dificultad para concentrarse/prestar atención) fueron reportados con mayor frecuencia por los sujetos tratados con Pregabalina que por los sujetos tratados con placebo (mayor o igual al 5% y el doble de la tasa observada con placebo).

Estudios controlados con dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica:

Reacciones adversas que conducen a la interrupción del tratamiento:

En estudios clínicos en adultos con dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica, el 9% de los pacientes tratados con Pregabalina y el 4% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con Pregabalina, las razones más frecuentes para la discontinuación debido a reacciones adversas fueron mareos (3%) y somnolencia (2%). En comparación, menos del 1% de los pacientes que recibieron placebo se retiraron debido a mareos y somnolencia. Otras razones para la discontinuación de los estudios, que se presentaron con mayor frecuencia en el grupo de Pregabalina que en el grupo de placebo, fueron astenia, confusión y edema periférico. Cada uno de estos eventos fue líder en la discontinuación de aproximadamente el 1% de los pacientes.

Reacciones adversas más frecuentes:

La tabla 4 enumera todas las reacciones adversas, independientemente de su causalidad, que se produjeron con una frecuencia igual o superior al 1% en pacientes con dolor neuropático asociado a neuropatía diabética en el grupo combinado de Pregabalina, cuya incidencia fue mayor en este grupo combinado de Pregabalina que en el grupo de placebo. La mayoría de los pacientes tratados con Pregabalina en los estudios clínicos presentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada".

Tabla 4 Incidencia de reacciones adversas en estudios controlados sobre dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica

* PGB: pregabalina

† El pensamiento anormal consiste principalmente en eventos relacionados con la dificultad para concentrarse/prestar atención, pero también incluye eventos relacionados con problemas cognitivos y del lenguaje y lentitud en el pensamiento.

‡ Término del investigador; el término resumido es ambliopía.

Estudios controlados en neuralgia posherpética:

Reacciones adversas que provocaron la discontinuación:

En estudios clínicos en adultos con neuralgia posherpética, el 14% de los pacientes tratados con Pregabalina y el 7% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con Pregabalina, las razones más frecuentes para la discontinuación debido a reacciones adversas fueron mareos (4%) y somnolencia (3%). En comparación, menos del 1% de los pacientes tratados con placebo se retiraron debido a mareos y somnolencia. Otros motivos de discontinuación de los estudios se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de Pregabalina que en el de placebo, fueron confusión (2%), así como edema periférico, astenia, ataxia y marcha anormal (1% cada uno).

Reacciones adversas más frecuentes:

La tabla 5 enumera todas las reacciones adversas, independientemente de su causalidad, que se produjeron en más del 1% de los pacientes con dolor neuropático asociado a neuralgia posherpética en el grupo combinado de Pregabalina y cuya incidencia fue mayor en este grupo combinado de Pregabalina que en el grupo de placebo. Además, se incluye un evento, incluso si la incidencia en todo el grupo de Pregabalina no es mayor que en el grupo de placebo, si la incidencia del evento en el grupo de 600 mg/día es más del doble que en el grupo de placebo. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos presentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de “leve” o “moderada”. En general, el 12,4% de todos los pacientes tratados con pregabalina y el 9,0% de todos los pacientes tratados con placebo tuvieron al menos un evento grave, mientras que el 8% de los pacientes tratados con pregabalina y el 4,3% de los pacientes tratados con placebo tuvieron al menos un evento adverso grave relacionado con el tratamiento.

Tabla 5 Incidencia de reacciones adversas en estudios controlados en dolor neuropático asociado con neuralgia posherpética

* PGB: pregabalina

† El pensamiento anormal consiste principalmente en eventos relacionados con la dificultad para concentrarse/ prestar atención, pero también incluye eventos relacionados con problemas cognitivos y del lenguaje y lentitud en el pensamiento.

‡ Término del investigador; el término resumido es ambliopía.

Estudios controlados de la terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en pacientes adultos:

Reacciones adversas que conducen a la interrupción del tratamiento:

Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Pregabalina y el 6% de los pacientes que recibieron placebo en estudios de terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con Pregabalina, las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la discontinuación fueron mareos (6%), ataxia (4%) y somnolencia (3%). En comparación, menos del 1% de los pacientes del grupo placebo se retiraron debido a cada uno de estos eventos. Otras reacciones adversas que provocaron la discontinuación en al menos el 1% de los pacientes del grupo de Pregabalina y al menos con el doble de frecuencia en comparación con el grupo de placebo fueron astenia, diplopía, visión borrosa, pensamiento anormal náuseas, temblor, vértigo, dolor de cabeza y confusión (cada una de las cuales provocó la retirada en el 2% o menos de los pacientes).

Reacciones adversas más frecuentes:

La tabla 6 lista todas las reacciones adversas relacionadas con la dosis que se presentaron en al menos el 2% de todos los pacientes tratados con Pregabalina. La relación con la dosis se definió como la incidencia del evento adverso en el grupo de 600 mg/día que fue al menos un 2% mayor que la tasa en los grupos de placebo y de 150 mg/día. En estos estudios, 758 pacientes recibieron Pregabalina y 294 pacientes recibieron placebo durante un máximo de 12 semanas. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos presentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de “leve” o “moderada”.

Tabla 6 Incidencia de reacciones adversas relacionadas con la dosis en estudios controlados de terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en pacientes adultos

* PGB: pregabalina

† Excluye a los pacientes que recibieron la dosis de 50 mg en el estudio E1.

‡ El pensamiento anormal consiste principalmente en eventos relacionados con la dificultad para concentrarse/prestar atención, pero también incluye eventos relacionados con problemas cognitivos y del lenguaje y lentitud en el pensamiento.

§ Término del investigador; el término resumido es ambliopía.

Estudios controlados de la terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en pacientes de 4 a menores de 17 años:

Reacciones adversas que conducen a la interrupción del tratamiento:

Aproximadamente el 2,5% de los pacientes que recibieron Pregabalina y ningún paciente que recibió placebo en estudios de terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con Pregabalina, las reacciones adversas que llevaron a la discontinuación fueron somnolencia (3 pacientes), empeoramiento de la epilepsia (1 paciente) y alucinaciones (1 paciente).

Reacciones adversas más frecuentes:

La Tabla 7 lista todas las reacciones adversas relacionadas con la dosis que se produjeron en al menos el 2% de los pacientes tratados con Pregabalina. La relación con la dosis se definió como una incidencia del evento adverso en el grupo de 10 mg/kg/día que fue al menos un 2% mayor que la tasa en los grupos de placebo y 2,5 mg/kg/día. En este estudio, 201 pacientes recibieron Pregabalina y 94 pacientes recibieron placebo durante un máximo de 12 semanas. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en el estudio clínico presentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de “leve” o “moderada”.

Tabla 7 Incidencia de reacciones adversas relacionadas con la dosis en estudios controlados de terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en pacientes de 4 a menores de 17 Años

Abreviaturas: N = número de pacientes; PGB = pregabalina.

* 2,5 mg/kg/día: Dosis máxima 150 mg/día. Incluye pacientes con menos de 30 kg para los que se ajustó la dosis a 3,5 mg/kg/día.

† 10 mg/kg/día: dosis máxima 600 mg/día. Incluye pacientes con menos de 30 kg para los que se ajustó la dosis a 14 mg/kg/día.

Estudio controlado de terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes a menores de 4 años:

Reacciones adversas más frecuentes:

La Tabla 8 lista todas las reacciones adversas relacionadas con la dosis que se produjeron en al menos el 2% de los pacientes tratados con Pregabalina. La relación con la dosis se definió como una incidencia del evento adverso en el grupo de 14 mg/kg/día que fue al menos un 2% mayor que la tasa en ambos grupos de placebo y 7 mg/kg/día. En este estudio, 105 pacientes recibieron Pregabalina y 70 pacientes recibieron placebo durante un máximo de 14 días.

Tabla 8 Incidencia de reacciones adversas relacionadas con la dosis en estudios controlados de terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes a menores de 4 años

Abreviaturas: N = número de pacientes; PGB = pregabalina.

* Incluye términos relacionados, como letargo, lentitud e hipersomnia.

Estudios controlados con fibromialgia:

Reacciones adversas que conducen a la interrupción del tratamiento:

En estudios clínicos con pacientes con fibromialgia, el 19% de los pacientes tratados con pregabalina (150-600 mg/día) y el 10% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con pregabalina, las razones más frecuentes para la discontinuación debido a reacciones adversas fueron mareos (6%) y somnolencia (3%). En comparación, menos del 1% de los pacientes tratados con placebo se retiraron debido a mareos y somnolencia. Otros motivos de discontinuación de los estudios, que se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con pregabalina que en el grupo de tratamiento con placebo, fueron fatiga, dolor de cabeza, trastornos del equilibrio y aumento de peso. Cada una de estas reacciones adversas condujo a la retirada del tratamiento en aproximadamente el 1% de los pacientes.

Reacciones adversas más frecuentes:

La tabla 9 lista todas las reacciones adversas, independientemente de su causalidad, que se produjeron en más o igual al 2% de los pacientes con fibromialgia en el grupo de tratamiento con "todo pregabalina" y cuya incidencia fue mayor que en el grupo de tratamiento con placebo. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en los estudios clínicos experimentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de "leve" o "moderada".

Tabla 9 incidencia de reacciones adversas en estudios controlados en fibromialgia

* PGB: pregabalina.

Estudios controlados en dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal

Reacciones adversas que conducen a la interrupción del tratamiento:

En estudios clínicos en adultos con dolor neuropático asociado a lesión de la médula espinal, el 13% de los pacientes tratados con pregabalina y el 10% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas. En el grupo de tratamiento con pregabalina, las razones más frecuentes para la discontinuación debido a reacciones adversas fueron somnolencia (3%) y edema (2%). En comparación, ninguno de los pacientes tratados con placebo se retiró debido a somnolencia y edema. Otras razones para la discontinuación de los estudios, que se presentaron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con pregabalina que en el grupo de tratamiento con placebo, fueron fatiga y trastorno del equilibrio. Cada una de estas reacciones adversas condujo a la retirada del tratamiento en menos del 2% de los pacientes.

Reacciones adversas más frecuentes:

La Tabla 10 lista todas las reacciones adversas, independientemente de causalidad, que se produjeron en más o igual al 2% de los pacientes para los que la incidencia fue mayor que en el grupo de tratamiento con placebo con dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal en los estudios controlados. La mayoría de los pacientes tratados con pregabalina en estudios clínicos experimentaron reacciones adversas con una intensidad máxima de “leve” o “moderada”.

Tabla 10 Incidencia de reacciones adversas en estudios controlados en dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal

* PGB: pregabalina

Otras reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de pregabalina:

A continuación, se incluye una lista de reacciones adversas emergentes del tratamiento reportadas por pacientes tratados con Pregabalina durante los estudios clínicos. La lista no incluye los eventos ya enumerados en las tablas anteriores o en otras secciones del prospecto, los eventos cuya causa relacionada con el medicamento era remota, los eventos que eran tan generales que no aportaban información relevante y estos eventos reportados solo una vez que no tenían una probabilidad sustancial de poner en peligro la vida de forma aguda.

Los eventos se clasifican por sistemas corporales y se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo a las siguientes definiciones:

Reacciones adversas frecuentes son aquellas que se producen en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes; reacciones adversas poco frecuentes son aquellas que se producen en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones raras son aquellas que se producen en menos de 1/1000 pacientes. Los eventos de mayor importancia clínica se describen en la sección Advertencias y precauciones.

Cuerpo en general:

Frecuentes: Dolor abdominal, reacción alérgica, fiebre; poco frecuentes: absceso, celulitis, escalofríos, malestar general, rigidez en el cuello, sobredosis, dolor pélvico, reacción de fotosensibilidad; raras: reacción anafilactoide, ascitis, granuloma, efecto resaca, lesión intencionada, fibrosis retroperitoneal, shock.

Sistema cardiovascular:

Poco frecuentes: tromboflebitis profunda, insuficiencia cardíaca, hipotensión, hipotensión postural, trastorno vascular retiniano, síncope; raras: depresión del ST, fibrilación ventricular.

Sistema digestivo:

Frecuentes: gastroenteritis, aumento del apetito; Poco frecuentes: colecistitis, colelitiasis, colitis, disfagia, esofagitis, gastritis, hemorragia gastrointestinal, melena, ulceración bucal, pancreatitis, hemorragia rectal, edema lingual. Raros: estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Sistema hemático y linfático:

Frecuentes: equimosis; poco frecuentes: anemia, eosinofilia, anemia hipocrómica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia. Raros: mielofibrosis, policitemia, disminución de la protrombina, púrpura, trombocitemia, Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento del aspartato aminotransferasa.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Raros: disminución de la tolerancia a la glucosa, cristales de urato en la orina.

Sistema musculoesquelético:

Frecuentes: artralgia, calambres en las piernas, mialgia, miastenia; poco frecuentes: artrosis; raros: condrodistrofia, espasmo generalizado.

Sistema nervioso:

Frecuentes: ansiedad, despersonalización, hipertonía, hipoestesia, disminución de la libido, nistagmo, parestesia, sedación, estupor, espasmos; poco frecuentes: sueños anormales, agitación, apatía, afasia, parestesia perioral, disartria, alucinaciones, hostilidad, hiperalgesia, hiperestesia, hipercinesia, hipocinesia, hipotonía, aumento de la libido, mioclono, neuralgia. Raros: adicción, síndrome cerebral, rigidez en rueda dentada, coma, delirio, delirios, disautonomía, discinesia, distonía, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, síndrome de Guillain-Barré, hipoalgesia, hipertensión intracraneal, reacción maníaca, reacción paranoide, neuritis periférica, trastorno de la personalidad, depresión psicótica, reacción esquizofrénica, trastorno del sueño, tortícolis, trismo.

Sistema respiratorio:

Raros: apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, laringismo, edema pulmonar, fibrosis pulmonar, bostezos.

Piel y anexos:

Frecuentes: prurito; poco frecuentes: alopecia, piel seca, eczema, hirsutismo, úlcera cutánea, urticaria, erupción vesiculobulosa. Raros: angioedema, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, trastornos de las uñas, erupción petequial, erupción purpúrica, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos, síndrome de Stevens-Johnson, nódulos subcutáneos.

Sentidos especiales:

Frecuentes: conjuntivitis, diplopía, otitis media, tinnitus; poco frecuentes: anomalías en la acomodación, blefaritis, sequedad ocular, hemorragia ocular, hiperacusia, fotofobia, edema retiniano, pérdida del gusto, alteración del gusto; raros: anisocoria, ceguera, úlcera corneal, exoftalmos, parálisis extraocular, iritis, queratitis, queratoconjuntivitis, miosis, midriasis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia óptica, papiledema, parosmia, ptosis, uveítis.

Sistema urogenital:

Frecuentes: anorgasmia, impotencia, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria; poco frecuentes: eyaculación anómala, albuminuria, amenorrea, dismenorrea, disuria, hematuria, cálculos renales, leucorrea, menorragia, metrorragia, nefritis, oliguria, retención urinaria, orina anormal; raros: insuficiencia renal aguda, balanitis, neoplasia vesical, cervicitis, dispareunia, epididimitis, lactancia femenina, glomerulitis, trastorno ovárico, pielonefritis.

Comparación entre sexos y razas:

El perfil general de efectos adversos de la pregabalina fue similar entre mujeres y hombres. No hay datos suficientes para respaldar una afirmación sobre la distribución de los reportes de experiencia adversas por raza.

Experiencia poscomercialización:

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Pregabalina. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza. Trastornos gastrointestinales: Náusea, diarrea.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: Ginecomastia, aumento de las glándulas mamarias.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Penfigoide ampolloso.

Existen reportes poscomercialización de casos de depresión respiratoria potencialmente mortal o mortal en pacientes que toman Pregabalina con opioides u otros depresores del SNC, o en el contexto de una insuficiencia respiratoria subyacente.

Además, hay reportes posteriores a la comercialización de eventos relacionados con la reducción de la función del tracto gastrointestinal inferior (por ejemplo, obstrucción intestinal, íleo paralítico, estreñimiento) cuando Pregabalina se administró conjuntamente con medicamentos que tienen el potencial de producir estreñimiento, tales como analgésicos opioides.

Existen reportes posteriores a la comercialización de síntomas de abstinencia tras la discontinuación de pregabalina. Las reacciones adversas reportadas incluyen, pero no se limitan a, convulsiones, depresión, ideación y conductas suicidas, agitación, confusión, desorientación, síntomas psicóticos, ansiedad, insomnio, náusea, dolor, sudoración, temblores, dolor de cabeza, mareos, malestar general y diarrea.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas directamente a Genfar a través del correo electrónico: farmacovigilancia@genfar.com. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones:

Dado que Pregabalina se excreta predominantemente sin cambios en la orina, su metabolismo en humanos es insignificante (menos del 2% de una dosis se recupera en la orina en forma de metabolitos) y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que su farmacocinética se vea afectada por otros agentes a través de interacciones metabólicas o desplazamiento de la unión a proteínas. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que es poco probable que Pregabalina forme parte en interacciones medicamentosas farmacocinéticas significativas. En concreto, no existen interacciones farmacocinéticas entre la pregabalina y los siguientes fármacos antiepilépticos: carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, fenitoína, fenobarbital y topiramato. Tampoco se espera que se produzcan interacciones farmacocinéticas importantes entre Pregabalina y los medicamentos antiepilépticos de uso común (ver sección Propiedades farmacológicas).

Farmacodinámica:

Se administraron múltiples dosis orales de Pregabalina junto con oxicodona, lorazepam o etanol. Aunque no se observaron interacciones farmacocinéticas, se observaron efectos aditivos sobre el funcionamiento cognitivo y motor grueso cuando se administró Pregabalina junto con estos fármacos. No se observaron efectos clínicamente importantes sobre la respiración

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Neuropático asociado a la neuropatía periférica diabética:

La eficacia de la dosis máxima recomendada de Pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica se estableció en tres estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, con una dosis tres veces al día, dos de los cuales estudiaron la dosis máxima recomendada. Los pacientes fueron incluidos ya sea en el estudio con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 y un diagnóstico de polineuropatía sensitivo motora simétrica distal dolorosa durante un período de 1 a 5 años. El 89% de los pacientes completaron los estudios DPN 1 y DPN 2. Los pacientes tenían una puntuación media mínima basal del dolor superior o igual a 4 en una escala numérica de valoración del dolor de 11 puntos que iba de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor posible). Las puntuaciones medias de dolor basales en los dos estudios oscilaron entre 6,1 y 6,7. Se permitió a los pacientes tomar hasta 4 gramos de acetaminofén al día, según fuera necesario para el dolor, además de pregabalina. Los pacientes registraron su dolor diariamente en un diario.

Estudio DPN 1: Este estudio de 5 semanas comparó Pregabalina 25, 100 o 200 mg tres veces al día con placebo. El tratamiento con Pregabalina 100 y 200 mg tres veces al día mejoró de forma estadísticamente significativa la puntuación media del dolor en el criterio de valoración y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en la puntuación del dolor con respecto a basal. No hubo evidencia de un mayor efecto sobre las puntuaciones de dolor con la dosis de 200 mg tres veces al día que con la dosis de 100 mg tres veces al día, pero hubo evidencia de reacciones adversas dependientes de la dosis (ver sección Reacciones adversas). Para un rango de niveles de mejora en la intensidad del dolor desde el valor basal hasta el criterio de valoración del estudio, la Figura 1 muestra la fracción de pacientes que alcanzaron ese nivel de mejoría. La figura es acumulativa, por lo que los pacientes cuyo cambio con respecto a basal es, por ejemplo, del 50%, también se incluyen en todos los niveles de mejora por debajo del 50%. Los pacientes que no completaron el estudio se les asignó una mejora del 0%. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio.

Figura 1. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor- Estudio DPN 1

Estudio DPN 2: Este estudio de 8 semanas comparó Pregabalina 100 mg tres veces al día con placebo. El tratamiento con Pregabalina 100 mg tres veces al día mejoró de forma estadísticamente significativa la puntuación media del dolor en el criterio de valoración y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en la puntuación del dolor con respecto al valor basal. Para diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor desde basal hasta el final del estudio, la figura 2 muestra la fracción de pacientes que alcanzaron ese nivel de mejora. La figura es acumulativa, por lo que los pacientes cuyo cambio con respecto a basal es, por ejemplo, del 50%, también se incluyen en todos los niveles de mejora inferiores al 50%. A los pacientes que no completaron el estudio se les asignó una mejora del 0%. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio.

Figura 2. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad de dolor – Estudio DPN 2

Neuralgia posherpética:

La eficacia de Pregabalina para el tratamiento de la neuralgia posherpética se estableció en tres estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo. Estos estudios enrolaron pacientes con neuralgia persistente durante al menos 3 meses después de la curación de la erupción del herpes zóster y una puntuación basal mínima igual o superior a 4 en una escala numérica de valoración del dolor de 11 puntos que iba de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor posible). El setenta y tres por ciento de los pacientes completaron los estudios. Las puntuaciones medias de dolor basal en los tres estudios oscilaron entre 6 y 7. Se permitió a los pacientes tomar hasta 4 gramos de acetaminofén al día, según fuera necesario para el dolor, además de pregabalina. Los pacientes registraron su dolor diariamente en un diario.

Estudio PHN 1: Este estudio de 13 semanas comparó Pregabalina 75, 150 y 300 mg dos veces al día con placebo. Los pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) entre 30 y 60 ml/min fueron aleatorizados a recibir 75 mg, 150 mg o placebo dos veces al día. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/min fueron aleatorizados a 75 mg, 150 mg, 300 mg o placebo dos veces al día. En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 60 mL/min, el tratamiento con dosis de Pregabalina mejoró de forma estadísticamente significativa el criterio de valoración medio del dolor y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en la puntuación del dolor con respecto a basal. A pesar de las diferencias en la dosificación basada en la función renal, los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min toleraron Pregabalina en menor medida que los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 60 mL/min, como lo demuestran las tasas más altas de discontinuación debido a reacciones adversas. Para diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor desde basal hasta el criterio de valoración del estudio, la Figura 3 muestra la fracción de pacientes que alcanzaron ese nivel de mejora. La figura es acumulativa, por lo que los pacientes cuyo cambio con respecto a basal es, por ejemplo, del 50%, también se incluyen en todos los niveles de mejoría por debajo del 50%. Los pacientes que no completaron el estudio se les asignó un 0%. De mejoría Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya a partir de la semana 1, que se mantuvo durante todo el estudio.

Figura 3. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor – Estudio PHN 1

Estudio PHN 2: Este estudio de 8 semanas comparó Pregabalina 100 o 200 mg tres veces al día con placebo, con dosis asignadas en base del aclaramiento de creatinina. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min fueron tratados con 100 mg tres veces al día, y los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 60 mL/min fueron tratados con 200 mg tres veces al día. El tratamiento con Pregabalina mejoró de forma estadísticamente significativa la puntuación media del dolor en el criterio de valoración y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en la puntuación del dolor con respecto a basal. Para diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor desde basal hasta el criterio de valoración del estudio, la figura 4 muestra la fracción de pacientes que alcanzaron esos niveles de mejoría. La figura es acumulativa, por lo que los pacientes cuyo cambio con respecto a basal es, por ejemplo, del 50%, también se incluyen en todos los niveles de mejora por debajo del 50%.

Los pacientes que no completaron el estudio se les asignó una mejora del 0%. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio.

Figura 4. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor – Estudio PHN 2

Estudio PHN 3: Este estudio de 8 semanas comparó Pregabalina 50 o 100 mg tres veces al día con placebo, con dosis asignadas independientemente del aclaramiento de creatinina. El tratamiento con Pregabalina 50 y 100 mg tres veces al día mejoró de forma estadísticamente significativa la puntuación media del dolor en el criterio de valoración y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en la puntuación del dolor con respecto a basal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min toleraron Pregabalina peor que los pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 60 mL/min, como lo demuestra el aumento significativo de las tasas de discontinuación debido a reacciones adversas. Para diversos niveles de mejoría en la intensidad del dolor desde basal hasta el final del estudio, la Figura 5 muestra la fracción de pacientes que alcanzaron ese nivel de mejoría. La figura es acumulativa, por lo que los pacientes cuyo cambio con respecto a basal es, por ejemplo, del 50%, también se incluyen en todos los niveles de mejoría por debajo del 50%. Los pacientes que no completaron el estudio se les asignó una mejoría del 0%. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio.

Figura 5. Pacientes que lograron diversos niveles de mejoría en la intensidad del olor – Estudio PHN 3

Terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial en Pacientes de 1 mes de edad o menores:

Tratamiento adjunto para convulsiones de inicio parcial en pacientes adultos:

La eficacia de Pregabalina como terapia adjunta para las crisis parciales en pacientes adultos se estableció en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Se incluyeron pacientes con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria que no estaban controladas adecuadamente con 1 a 3 medicamentos antiepilépticos (AEDs) concomitantes. Los pacientes que tomaban gabapentina debían interrumpir el tratamiento con gabapentina 1 semana antes de iniciar el estudio. Durante un período basal de 8 semanas, los pacientes debían presentar al menos 6 crisis epilépticas parciales sin un período libre de crisis superior a 4 semanas. La duración media de la epilepsia fue de 25 años en estos 3 estudios y la frecuencia media y mediana de las convulsiones al inicio del estudio fue de 22,5 y 10 convulsiones al mes, respectivamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes tomaban 2 AEDs concomitantes al inicio del estudio. Entre los pacientes tratados con Pregabalina, el 80% completó la fase doble ciego de los estudios.

La Tabla 11 muestra las tasas medias de convulsiones basales y la reducción porcentual media de la frecuencia de las convulsiones por dosis.

Tabla 11. Respuesta a las convulsiones en estudios controlados, adjuntos de epilepsia en adultos

En el primer estudio (E1), se observó una relación dosis-respuesta para dosis diarias totales de Pregabalina entre 150 y 600 mg/día; una dosis de 50 mg/día no fue eficaz. En el primer estudio (E1), cada dosis diaria se dividió en dos dosis iguales (dos tomas al día). En el segundo estudio (E2), cada dosis diaria se dividió en tres dosis iguales (dosificación tres veces al día). En el tercer estudio (E3), la misma dosis diaria total se dividió en dos dosis iguales para un grupo (dos veces al día) y en tres dosis iguales para otro grupo (tres veces al día). Aunque el grupo que recibió tres dosis al día en el estudio E3 obtuvo mejores resultados numéricos que el grupo que recibió dos dosis al día, esta diferencia fue pequeña y no estadísticamente significativa.

Una medida de resultado secundaria incluyó la tasa de respuesta (proporción de pacientes con una reducción superior o igual al 50% con respecto al valor basal en la frecuencia de crisis parciales). La siguiente figura muestra la tasa de respuesta según la dosis en dos de los estudios.

Figura 6. Tasa de respuesta por estudio adjunto de epilepsia

Figura 7. Reducción de las convulsiones por dosis (todas las convulsiones de inicio parcial) para los estudios E1, E2 y E3

Las evaluaciones de subgrupos de la eficacia anticonvulsiva de Pregabalina no mostraron diferencias clínicamente importantes en función de la edad, el sexo o la raza.

Tratamiento adjunto para convulsiones parciales en pacientes pediátricos de 4 a menores de 17 años de edad:

La eficacia de Pregabalina como terapia complementaria en crisis epilépticas parciales se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, en pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria. Durante un período basal de 8 semanas, los pacientes debían haber experimentado al menos 6 crisis de inicio parcial sin un período libre de crisis superior a 4 semanas. La duración media de la epilepsia era de 6 años y la frecuencia media y mediana de las crisis al inicio del estudio era de 57 y 18 crisis al mes, respectivamente. Aproximadamente el 74% de los pacientes tomaban de 2 a 3 AEDs concomitantes desde basal. Entre los pacientes tratados con Pregabalina, el 87% completó la fase doble ciego del estudio.

En este estudio, se comparó Pregabalina 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día) y 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) con placebo. La administración de cada dosis diaria se dividió en dos dosis iguales (dos veces al día). Debido al mayor aclaramiento normalizado por el peso en pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg (ver sección Propiedades farmacocinéticas) la dosis de Pregabalina se aumentó en un 40% a 3,5 mg/kg/día para los pacientes con un peso inferior a 30 kg aleatorizados al grupo de 2,5 mg/kg/día o a 14 mg/kg/día para los pacientes aleatorizados al grupo de 10 mg/kg/día.

La Tabla 12 muestra la media de las tasas de crisis epilépticas desde basal, la media del cambio porcentual con respecto a basal en las tasas de crisis epilépticas y la diferencia porcentual con respecto al placebo (derivada del modelo de análisis primario) según la dosis

Tabla 12. Respuesta a las convulsiones parciales de inicio en un estudio controlado adjunto en pacientes pediátricos de 4 a menores de 17 años de edad

Abreviaturas: BID = dos veces al día; N = número.

* 2,5 mg/kg/día: dosis máxima 150 mg/día. Incluye pacientes de menos de 30 kg para los que la dosis se ajustó a 3,5 mg/kg/día.

† 10 mg/kg/día: dosis máxima 600 mg/día. Incluye pacientes con peso inferior a 30 kg, para los que la dosis se ajustó a 14 mg/kg/día.

Se observó una relación dosis-respuesta para dosis diarias totales de Pregabalina entre 2,5 mg/kg/día y 10 mg/kg/día. Se observó una mejora significativa en la frecuencia de las convulsiones en el grupo tratado con Pregabalina 10 mg/kg/día en comparación con el placebo. Aunque el grupo de 2,5 mg/kg/día obtuvo resultados numéricamente mejores que el placebo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Una medida secundaria clave de la eficacia, la tasa de respuesta (proporción de pacientes con una reducción igual o superior al 50% con respecto al valor basal en la frecuencia de las crisis parciales), mostró mejoras en los grupos tratados con Pregabalina en comparación con el placebo. La siguiente figura muestra la tasa de respuesta por dosis:

Figura 8 Tasa de respuesta (reducción superior o igual al 50%)

Tratamiento adyuvante para las crisis parciales en pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 4 años de edad:

La eficacia de Pregabalina como terapia complementaria en las convulsiones de inicio parcial se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 14 días de duración, en niños. De 1 mes a menos de 4 años de edad con convulsiones de inicio parcial con o sin generalización secundaria. El paciente más joven evaluado tenía 3 meses de edad. Durante un electroencefalograma (EEG) basal de 48 a 72 horas, los pacientes debían experimentar al menos 2 convulsiones de inicio parcial. La duración media de la epilepsia en el valor basal fue de 1,6 años y la frecuencia media y mediana de las convulsiones en el valor basal fue de 12,2 y 4,4 convulsiones al día, respectivamente. Aproximadamente el 33%, el 50% y el 17% de los pacientes tomaban 1, 2 o 3 FAE concomitantes en el valor basal, respectivamente. Entre los pacientes tratados con Pregabalina, el 97% completó la fase doble ciego del estudio.

En este estudio, se compararon Pregabalina 7 mg/kg/día y 14 mg/kg/día con placebo. La administración de cada dosis diaria se dividió en tres dosis iguales (tres veces al día). El criterio de valoración principal fue la frecuencia de crisis parciales de 24 horas basada en la comparación del EEG en vídeo basal con un EEG en vídeo repetido entre las 48 y las 72 horas, realizado al final de 14 días de tratamiento doble ciego.

La Tabla 13 muestra la mediana de las tasas de convulsiones basales, la mediana del cambio porcentual con respecto al valor basal en las tasas de convulsiones y la diferencia porcentual con respecto al placebo (derivada del modelo de análisis primario) por dosis.

Tabla 13. Respuesta a las convulsiones en un estudio controlado de convulsiones parciales de inicio en pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 4 años de edad

Abreviaturas: N = número de pacientes

Se observó una mejora significativa en la frecuencia de las crisis parciales en el grupo tratado con Pregabalina 14 mg/kg/día en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con Pregabalina 7 mg/kg/día no mostraron mejoría con respecto al placebo. Las tasas de respuesta (reducción ≥ 50% en la frecuencia de las crisis de inicio parcial) fueron un parámetro secundario de eficacia; los pacientes tratados con Pregabalina 14 mg/kg/día mostraron una mejora numérica en comparación con el placebo, mientras que los pacientes tratados con Pregabalina 7 mg/kg/día no mostró mejoría con respecto al placebo: las tasas de respuesta fueron del 53,6%, 30,5% y 41,5% para Pregabalina 14 mg/kg/día, Pregabalina 7 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Tratamiento de la fibromialgia:

La eficacia de Pregabalina para el tratamiento de la fibromialgia se estableció en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 14 semanas de duración (F1) y en un estudio de retirada aleatoria de seis meses de duración (F2). Los estudios F1 y F2 incluyeron a pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (historial de dolor generalizado durante 3 meses y dolor presente en 11 o más de los 18 sitios específicos de puntos sensibles). Los estudios mostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se demostró una mejora basada en la evaluación global del paciente (PGIC) y en el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ).

Estudio F1: Este estudio de 14 semanas comparó dosis diarias totales de Pregabalina de 300 mg, 450 mg y 600 mg con placebo. Los pacientes fueron líderes con una puntuación media mínima basal del dolor superior o igual a 4 en una escala numérica de valoración del dolor de 11 puntos y una puntuación superior o igual a 40 mm en la escala analógica visual (EAV) del dolor de 100 mm. La puntuación media del dolor basal en este estudio fue de 6,7. Los pacientes que respondieron al placebo en una fase inicial de preinclusión de una semana no fueron aleatorizados a las fases posteriores del estudio. El 64% de los pacientes aleatorizados a Pregabalina completaron el estudio. No hubo evidencia de un mayor efecto sobre las puntuaciones de dolor con la dosis diaria de 600 mg que con la dosis diaria de 450 mg, pero sí hubo evidencia de reacciones adversas dependientes de la dosis (ver sección Reacciones adversas). Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio. Los resultados se resumen en la figura 9 y en la tabla 14.

Para los distintos niveles de mejora en la intensidad del dolor desde el valor basal hasta el criterio de valoración del estudio, la figura 9 muestra la fracción de pacientes que alcanzaron ese nivel de mejora. La cifra es acumulativa. A los pacientes que no completaron el estudio se les asignó una mejora del 0%. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que se mantuvo durante todo el estudio.

Figura 9. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor: Estudio Fibromialgia F1

Tabla 14. Respuesta global de los pacientes en el estudio fibromialgia

PGB = Pregabalina

Estudio F2: Este estudio aleatorizado de retirada comparó Pregabalina con placebo. Se realizó una titulación de los pacientes durante una fase abierta de optimización de la dosis de 6 semanas hasta una dosis diaria total de 300 mg, 450 mg o 600 mg. Se consideró que los pacientes respondían al tratamiento si presentaban ambos criterios: 1) una reducción del dolor (VAS) de al menos el 50% y 2) una valoración de la mejora general en la escala PGIC como “mejor” o “mucho mejor”. A continuación, los pacientes que respondieron al tratamiento se aleatorizaron en la fase de tratamiento doble ciego para recibir la dosis alcanzada en la fase abierta o placebo. Los pacientes fueron tratados durante un máximo de 6 meses tras la aleatorización. La eficacia se evaluó en función del tiempo transcurrido hasta la pérdida de la respuesta terapéutica, definida como 1) una reducción inferior al 30% del dolor (VAS) con respecto al valor basal en abierto durante dos visitas consecutivas de la fase doble ciego, o 2) un empeoramiento de los síntomas de la FM que requiriera un tratamiento alternativo. El 54% de los pacientes pudieron ajustar la dosis a una dosis eficaz y tolerable de Pregabalina durante la fase abierta de 6 semanas. De los pacientes que entraron en la fase de tratamiento aleatorizado asignados a seguir con Pregabalina, el 38% completó las 26 semanas de tratamiento, frente al 19% de los pacientes tratados con placebo.

Al considerar el retorno del dolor o la abstinencia debido a eventos adversos como pérdida de respuesta (LTR), el tratamiento con Pregabalina dio como resultado un tiempo más prolongado hasta la pérdida de la respuesta terapéutica que el tratamiento con placebo. El 53% de los sujetos tratados con pregabalina, en comparación con el 33% de los pacientes que recibieron placebo, continuaron con el medicamento del estudio y mantuvieron una respuesta terapéutica hasta la semana 26 del estudio. El tratamiento con Pregabalina también dio lugar a un mayor tiempo hasta la pérdida de respuesta según el FIQ1 y a un mayor tiempo hasta la pérdida de la evaluación global del estado del paciente, según lo medido por el PGIC2.

1 El tiempo hasta el empeoramiento del FIQ se definió como el tiempo transcurrido hasta un aumento de 1 punto con respecto a basal doble ciego en cada una de las subescalas y un aumento de 5 puntos con respecto a la evaluación doble ciego basal para la puntuación total del FIQ.

2 El tiempo hasta la falta de mejora en la PGIC se definió como el tiempo transcurrido hasta las evaluaciones de la PGIC que indicaban una mejora inferior a “mejora considerable”.

Figura 10. Tiempo hasta la pérdida de la respuesta terapéutica, Estudio Fibromialgia F2 (análisis de Kaplan-Meier)

Manejo del dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal:

La eficacia de Pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático asociado a lesiones medulares se estableció en dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo. Los pacientes fueron incluidos en el estudio con dolor neuropático asociado a lesiones medulares que persistía de forma continua durante al menos tres meses o con recaídas y remisiones durante al menos seis meses.

El 63% de los pacientes completaron el estudio 1 y el 84% completaron el estudio 2. Los pacientes tenían una puntuación media mínima de dolor basal superior o igual a 4 en una escala numérica de valoración del dolor de 11 puntos que iba de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor posible). Las puntuaciones medias de dolor basales en los dos estudios oscilaron entre 6,5 y 6,7.

Se permitió a los pacientes tomar opioides, analgésicos no opioides, medicamentos antiepilépticos, relajantes musculares y antidepresivos si la dosis había sido estable durante los 30 días previos a la selección. Se permitió a los pacientes tomar acetaminofén y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos durante los estudios.

Estudio SCI 1: Este estudio de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico y con dosis flexible (150-600 mg/día) comparó la pregabalina con un placebo. El estudio de 12 semanas consistió en una fase de ajuste de la dosis de 3 semanas y una fase de mantenimiento de la dosis de 9 semanas.

El tratamiento con Pregabalina 150-600 mg/día mejoró estadísticamente de forma significativa el criterio de valoración de la puntuación media semanal del dolor y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 30% y el 50% en la puntuación del dolor con respecto al valor basal. La proporción de pacientes que alcanzaron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor desde el valor basal hasta la semana 12 se presenta en la Figura 11. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio.

Figura 11. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor – Estudio SCI 1

Estudio SCI 2: Este estudio de 16 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico y con dosis flexible (150-600 mg/día, en incrementos de 150 mg) comparó la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la pregabalina con placebo. El estudio de 16 semanas consistió en una fase de ajuste de la dosis de 4 semanas y una fase de mantenimiento de la dosis de 12 semanas. El tratamiento con Pregabalina mejoró de forma estadísticamente significativa el criterio de valoración del dolor medio semanal y aumentó la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 30% y el 50% en la puntuación del dolor con respecto al valor basal. La fracción de pacientes que alcanzaron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor desde el valor basal hasta la semana 16 se presenta en la figura 12. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, que persistió durante todo el estudio.

Figura 12. Pacientes que lograron diversos niveles de mejora en la intensidad del dolor – Estudio SCI 2

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Poblaciones especiales:

Embarazo:

Resumen de riesgos:

Los estudios observacionales sobre el uso de Pregabalina durante el embarazo sugieren un posible aumento leve en la tasa de defectos congénitos mayores en general, pero no se identificó un patrón consistente o específico de defectos congénitos mayores (ver Datos). Los datos disponibles posteriores a la comercialización sobre abortos espontáneos y otros efectos adversos maternos, fetales y del desarrollo a largo plazo fueron insuficientes para identificar el riesgo asociado con pregabalina.

Los datos poscomercialización sugieren que el uso prolongado de gabapentinoides con opioides cerca del momento del parto puede aumentar el riesgo de abstinencia neonatal en comparación con los opioides solos (ver Consideraciones clínicas). No hay estudios epidemiológicos comparativos que evalúen esta asociación. Por lo tanto, se desconoce si la exposición a pregabalina solo tarde en el embarazo puede causar signos y síntomas de abstinencia.

En estudios de reproducción animal, se observó un aumento de la incidencia de anomalías estructurales fetales y otras manifestaciones de toxicidad para el desarrollo, incluyendo malformaciones esqueléticas, retraso en la osificación y disminución del peso corporal fetal en las crías de ratas y conejos que recibieron pregabalina por vía oral durante la organogénesis, en dosis que produjeron exposiciones plasmáticas a pregabalina (AUC) superiores o iguales a 16 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada (MRD) de 600 mg/día (ver Datos). En un estudio de desarrollo en animales, se observaron mortalidad, retraso del crecimiento y alteraciones funcionales del sistema nervioso y reproductivo en las crías de ratas que recibieron pregabalina durante la gestación y la lactancia. La dosis sin efecto para la toxicidad para el desarrollo fue aproximadamente el doble de la exposición humana a la MRD.

Se desconoce el riesgo estimado de defectos congénitos mayores y abortos espontáneos en las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdidas u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos mayores y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Reacciones adversas fetales/neonatales:

Se ha reportado síndrome de abstinencia neonatal en recién nacidos expuestos a gabapentinoides en el útero durante un período prolongado de tiempo cuando también se expusieron a opioides cerca del momento del parto. Los signos y síntomas de abstinencia neonatal reportados han incluido taquipnea, vómitos, diarrea, hipertonía, irritabilidad, estornudos, mala alimentación, hiperactividad, patrones de sueño anormales y temblores. Los signos y síntomas reportados que también pueden estar relacionados con la abstinencia incluyen empuje de la lengua, movimientos oculares erráticos mientras están despiertos, arqueamiento de la espalda y movimientos continuos de las extremidades. Observe a los recién nacidos expuestos a Pregabalina y opioides para detectar signos y síntomas de abstinencia neonatal y trátelos según corresponda.

Datos:

Datos en humanos:

Un estudio de base de datos, que incluyó más de 2.700 embarazos expuestos a pregabalina (monoterapia) durante el primer trimestre en comparación con 3.063.251 embarazos no expuestos a antiepilépticos, demostró ratios de prevalencia de malformaciones mayores superiores a 1,14 (IC del 95%: 0,96-1,35) para la pregabalina, 1,29 (IC del 95%: 1,01-1,65) para lamotrigina, 1,39 (IC del 95%: 1,07-1,82) para la duloxetina, y 1,24 (IC del 95%: 1,00-1,54) para la exposición a lamotrigina o duloxetina. Las limitaciones importantes del estudio se incluyen la incertidumbre de si las mujeres que presentaron una receta tomaron la medicación y la incapacidad de controlar adecuadamente la enfermedad subyacente y otros posibles factores de confusión.

Un estudio publicado incluyó los resultados de dos bases de datos independientes. Una base de datos, que incluía 353 embarazos expuestos a pregabalina (monoterapia) durante el primer trimestre, en comparación con 368.489 embarazos no expuestos a antiepilépticos, no mostró un aumento del riesgo de malformaciones congénitas mayores; riesgo relativo ajustado 0,87 (IC del 95%: 0,53-1,42). La segunda base de datos, que incluía 118 embarazos expuestos a pregabalina (monoterapia) durante el primer trimestre en comparación con 380.347 embarazos no expuestos a antiepilépticos, sugirió un pequeño aumento del riesgo de defectos congénitos mayores; riesgo relativo ajustado 1,26 (IC del 95%: 0,64-2,49). Las estimaciones del riesgo cruzaron el valor nulo y el estudio tenía limitaciones similares a las del estudio anterior.

Otros estudios epidemiológicos publicados reportaron hallazgos inconsistentes. No se identificó un patrón específico de defectos congénitos en los estudios. Todos los estudios tenían limitaciones debido a su diseño retrospectivo.

Datos en animales:

Cuando se administró pregabalina a ratas gestantes (500, 1250 o 2500 mg/kg) por vía oral durante todo el período de organogénesis, la incidencia de alteraciones esqueléticas específicas atribuidas a una osificación anormalmente avanzada (fusión prematura de las suturas yugal y nasal) aumentó en dosis iguales o superiores a 1250 mg/kg, y la incidencia de variaciones esqueléticas y retraso en la osificación aumentó en todas las dosis. El peso corporal de los fetos disminuyó con la dosis más alta. La dosis baja de este estudio se asoció con una exposición plasmática (AUC) aproximadamente 17 veces superior a la exposición humana con la MRD de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efecto para la toxicidad para el desarrollo embrionario y fetal en ratas.

Cuando se administró Pregabalina (250, 500 o 1250 mg/kg) por vía oral a conejas gestantes durante todo el período de organogénesis, se observó una disminución del peso corporal fetal y un aumento de la incidencia de malformaciones esqueléticas, variaciones viscerales y retraso en la osificación con la dosis más alta. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo en conejas (500 mg/kg) se asoció con una exposición plasmática aproximadamente 16 veces superior a la exposición humana en la MRD.

En un estudio en el que se administró Pregabalina (50, 100, 250, 1250 o 2500 mg/kg) a ratas hembra durante la gestación y la lactancia, el crecimiento de las crías se redujo en dosis iguales o superiores a 100 mg/kg y la supervivencia de las crías disminuyó en dosis iguales o superiores a 250 mg/kg. El efecto sobre la supervivencia de la descendencia fue pronunciado en dosis iguales o superiores a 1250 mg/kg, con una mortalidad del 100% en las camadas expuestas a dosis elevadas. Cuando se probó a las crías en edad adulta, se observaron anomalías neuroconductuales (disminución de la respuesta auditiva de sobresalto) en dosis iguales o superiores a 250 mg/kg y alteraciones reproductivas (disminución de la fertilidad y del tamaño de las camadas) en dosis de 1250 mg/kg. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo prenatal y posnatal en ratas (50 mg/kg) produjo una exposición plasmática aproximadamente dos veces superior a la exposición humana a la MRD.

En el estudio prenatal y posnatal en ratas, la pregabalina prolongó la gestación e indujo distocia a exposiciones superiores o iguales a 50 veces la exposición media en humanos (AUC (0-24) de 123 µg• hr/mL) a la MRD.

Lactancia:

Resumen de riesgos:

Se han detectado pequeñas cantidades de pregabalina en la leche de mujeres lactantes. Un estudio farmacocinético en mujeres lactantes detectó pregabalina en la leche materna en concentraciones medias en estado estacionario aproximadamente del 76% de las concentraciones en plasma materno. La dosis media diaria estimada de pregabalina en la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 mL/kg/día) fue de 0,31 mg/kg/día, lo que en una base de mg/kg sería aproximadamente el 7% de la dosis materna (ver Datos). El estudio no evaluó los efectos de Pregabalina sobre la producción de leche ni los efectos de Pregabalina en los lactantes alimentados con leche materna.

Basado en los estudios en animales, existe un riesgo potencial de tumorigenicidad con la exposición a pregabalina a través de la leche materna en lactantes alimentados con leche materna (Ver sección Toxicología no clínica). Los datos disponibles de estudios clínicos en pacientes mayores de 12 años no proporcionan una conclusión clara sobre el riesgo potencial de tumorigenicidad con pregabalina (ver sección Advertencias y precauciones) Debido al riesgo potencial de tumorigenicidad, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con Pregabalina.

Datos:

En un estudio farmacocinético realizado en diez mujeres lactantes, que se encontraban al menos 12 semanas después del parto, se evaluaron las concentraciones de pregabalina en plasma y leche materna. Se administró Pregabalina 150 mg en cápsulas orales cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg) para un total de cuatro dosis. Se detectó pregabalina en la leche materna en concentraciones medias en estado estacionario aproximadamente equivalentes al 76% de las concentraciones en plasma materno. La dosis promedio diaria estimada de Pregabalina para el lactante a partir de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) fue de 0,31 mg/kg/día, lo que en mg/kg equivaldría aproximadamente al 7% de la dosis materna. El estudio no evaluó los efectos de Pregabalina sobre la producción de leche. Los lactantes no recibieron leche materna obtenida durante el período de dosificación, por lo que no se evaluaron los efectos de Pregabalina sobre los lactantes alimentados con leche materna.

Potencial reproductivo de mujeres y hombres:

Infertilidad:

Hombres:

Efectos sobre la espermatogénesis:

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de no inferioridad para evaluar el efecto de la pregabalina sobre las características del esperma: sujetos varones sanos recibieron pregabalina en una dosis diaria de hasta 600 mg (n = 111) o placebo (n = 109) durante 13 semanas (un ciclo espermático completo), seguido de un período de lavado de 13 semanas (sin fármaco). Un total de 65 sujetos del grupo de pregabalina (59%) y 62 sujetos en el grupo placebo (57%) se incluyeron en la población por protocolo (PP). Estos sujetos tomaron el fármaco del estudio durante al menos 8 semanas, se sometieron a recogidas de semen en el momento adecuado y no presentaron ninguna infracción significativa del protocolo. Entre estos sujetos, aproximadamente el 9% del grupo tratado con pregabalina (6/65) frente al 3% del grupo tratado con placebo (2/62) presentó una reducción igual o superior al 50% en la concentración media de espermatozoides con respecto a basal en la Semana 26 (el criterio de valoración principal). La diferencia entre pregabalina y placebo se situó dentro del margen de no inferioridad preestablecido del 20%. No se observaron efectos adversos de la pregabalina sobre la morfología y la motilidad de los espermatozoides, ni sobre los niveles séricos de FSH o testosterona en comparación con el placebo. En los sujetos de la población PP con una reducción igual o superior al 50% en la concentración de espermatozoides con respecto a basal, las concentraciones de espermatozoides ya no se redujeron en un 50% o más en ningún sujeto afectado tras 3 meses adicionales sin tratamiento. Sin embargo, en un sujeto, los análisis de semen posteriores demostraron reducciones con respecto a basal superiores o iguales al 50% a los 9 y 12 meses sin el fármaco. Se desconoce la relevancia clínica de estos datos.

En el estudio de fertilidad animal con pregabalina en ratas macho, se observaron efectos adversos sobre la reproducción y el desarrollo (ver sección Toxicología no clínica).

Uso pediátrico:

Dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica, neuralgia posherpética y dolor neuropático asociado a lesión medular:

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Fibromialgia:

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Se llevó a cabo un estudio de 15 semanas, controlado con placebo, en 107 pacientes pediátricos con fibromialgia, de entre 12 y 17 años, con dosis diarias totales de Pregabalina de 75 a 450 mg al día. El criterio de valoración principal de la eficacia, que fue la variación de la intensidad media del dolor (derivada de una escala numérica de 11 puntos) desde basal hasta la semana 15, mostró una mejora numéricamente mayor en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con los pacientes tratados con placebo, pero no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en el estudio clínico incluyeron mareos, náuseas, dolor de cabeza, aumento de peso y fatiga. El perfil de seguridad general en adolescentes fue similar al observado en adultos con fibromialgia.

Terapia adjunta para convulsiones de inicio parcial:

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 1 mes.

De 4 a menores de 17 años con convulsiones de inicio parcial:

La seguridad y eficacia de Pregabalina como tratamiento adjunto para las convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad se han establecido en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración (n = 295).

Los pacientes tratados con Pregabalina 10 mg/kg/día presentaron, en promedio, una reducción del 21,0% mayor en las crisis de inicio parcial que los pacientes tratados con placebo (p = 0,0185). Los pacientes tratados con Pregabalina 2,5 mg/kg/día presentaron, en promedio, una reducción del 10,5% mayor en las convulsiones de inicio parcial que los pacientes tratados con placebo, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,2577).

Las tasas de respuesta (reducción del 50% o más en la frecuencia de las convulsiones parciales) fueron un parámetro secundario clave de eficacia y mostraron una mejora numérica con Pregabalina en comparación con el placebo: las tasas de respuesta fueron del 40,6%, el 29,1% y el 22,6% con Pregabalina 10 mg/kg/día, Pregabalina 2,5 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) con Pregabalina en este estudio fueron somnolencia, aumento de peso y aumento del apetito (ver sección Reacciones adversas).

El uso de Pregabalina 2,5 mg/kg/día en pacientes pediátricos está respaldado además por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos con convulsiones de inicio parcial y datos farmacocinéticos de pacientes adultos y pediátricos (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

De 1 mes a menores de 4 años con convulsiones de inicio parcial:

La seguridad y eficacia de Pregabalina como tratamiento adjunto para las convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 4 años de edad se han establecido en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 14 días de duración (N = 175). El sujeto más joven evaluado tenía 3 meses de edad; el uso en pacientes de 1 mes a menores de 3 meses de edad está respaldado por análisis farmacocinéticos adicionales. Los pacientes tratados con Pregabalina 14 mg/kg/día tuvieron, en promedio, una reducción del 43,9% mayor en las convulsiones de inicio parcial que los pacientes tratados con placebo (p = 0,0223). Además, los pacientes pediátricos tratados con Pregabalina 14 mg/kg/día mostraron una mejora numérica en las tasas de respuesta (reducción ≥ 50% en la frecuencia de las convulsiones de inicio parcial) en comparación con el placebo (53,6% frente a 41,5%). Los pacientes tratados con Pregabalina 7 mg/kg/día no mostraron ninguna mejora con respecto al placebo en ninguno de los criterios de valoración.

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con la dosis (> 5%) con Pregabalina en este estudio fueron somnolencia, neumonía e infección viral (ver sección Reacciones adversas).

Datos en animales jóvenes:

En estudios en los que se administró pregabalina (50 a 500 mg/kg) por vía oral a ratas jóvenes desde el inicio del período posnatal (Día 7 posnatal) hasta la madurez sexual, se observaron anomalías neuroconductuales (déficits en el aprendizaje y la memoria, alteración de la actividad locomotora, disminución de la respuesta de sobresalto auditivo y habituación) y alteraciones reproductivas (retraso en la maduración sexual y disminución de la fertilidad en machos y hembras) a dosis iguales o superiores a 50 mg/kg. Los cambios neuroconductuales de sobresalto acústico persistieron con dosis iguales o superiores a 250 mg/kg y la actividad locomotora y el rendimiento en el laberinto de agua con dosis iguales o superiores a 500 mg/kg en animales probados tras la interrupción de la administración, por lo que se consideró que representaban efectos a largo plazo. La dosis con efectos bajos para la neurotoxicidad del desarrollo y la alteración de la reproducción en ratas jóvenes (50 mg/kg) se asoció con una exposición plasmática a pregabalina (AUC) aproximadamente igual a la exposición humana a la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. No se estableció una dosis sin efectos.

Uso geriátrico:

En estudios clínicos controlados con Pregabalina en el dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica, 246 pacientes tenían entre 65 a 74 años y 73 pacientes tenían 75 años o más.

En estudios clínicos controlados con Pregabalina en el dolor neuropático asociado a la neuralgia posherpética, 282 pacientes tenían entre 65 a 74 años y 379 pacientes tenían 75 años o más.

En estudios clínicos controlados con Pregabalina en epilepsia, solo había 10 pacientes entre 65 a 74 años y 2 pacientes de 75 años o mayores.

No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

En estudios clínicos controlados con Pregabalina en fibromialgia, 106 pacientes tenían 65 años o más. Aunque el perfil de reacciones adversas fue similar entre los dos grupos de edad, las siguientes reacciones adversas neurológicas fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más: mareos, visión borrosa, trastorno del equilibrio, temblor, estado de confusión, coordinación anormal y letargo.

Se sabe que Pregabalina se excreta en gran medida por vía renal, y el riesgo de reacciones tóxicas a Pregabalina puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que Pregabalina se elimina principalmente por vía renal, ajustar la dosis en pacientes adultos mayores con insuficiencia renal (ver sección Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal:

Pregabalina se elimina principalmente por excreción renal y se recomienda ajustar la dosis en pacientes adultos con insuficiencia renal (ver sección Dosis y vía de administración y Propiedades farmacocinéticas). No se ha estudiado el uso de Pregabalina en pacientes pediátricos con función renal comprometida.

Malformaciones congénitas graves:

Los datos de un estudio observacional nórdico de más de 2700 mujeres embarazadas expuestas a pregabalina en el primer trimestre de embarazo mostraron una mayor prevalencia de malformaciones congénitas graves (MCG) entre la población pediátrica (viva o nacida muerta) expuesta a pregabalina en comparación con la población no expuesta (5,9% frente a 4,1%).

El riesgo de MCG entre la población pediátrica expuesta a pregabalina en el primer trimestre de embarazo fue ligeramente mayor en comparación con la población no expuesta (cociente de prevalencia ajustada e intervalo de confianza del 95%: 1,14 [0,96-1,35]), y en comparación con la población expuesta a lamotrigina (1,29 [1,01-1,65]) o duloxetina (1,39 [1,07-1,82]).

Los análisis de malformaciones específicas mostraron un mayor riesgo de malformaciones del sistema nervioso, el ojo, las hendiduras bucofaciales, malformaciones urinarias y malformaciones genitales, pero las cifras eran pequeñas y los cálculos imprecisos.

Pregabalina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencial para el feto).

Lactancia:

Pregabalina se excreta en la leche materna (ver sección Propiedades farmacocinéticas). No se conoce el efecto de pregabalina en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad:

No hay datos clínicos sobre el efecto de pregabalina sobre la fertilidad de la mujer.

En un ensayo clínico realizado para evaluar el efecto de pregabalina sobre la movilidad de los espermatozoides se expuso a varones sanos a dosis de pregabalina de 600 mg/día. Después de 3 meses de tratamiento, no se observaron efectos sobre la movilidad de los espermatozoides.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas hembra ha mostrado efectos adversos sobre la reproducción. Estudios de fertilidad en ratas macho han mostrado efectos adversos sobre la reproducción y sobre el desarrollo. La relevancia clínica de estos hallazgos se desconoce (ver sección Toxicología no clínica).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones:

Angioedema:

Se han reportado casos poscomercialización de angioedema en pacientes durante el tratamiento inicial y crónico con Pregabalina. Los síntomas específicos incluyeron hinchazón de la cara, la boca (lengua, labios y encías) y el cuello (garganta y laringe). Se reportaron casos de angioedema potencialmente mortal con compromiso respiratorio que requirió tratamiento de emergencia. Suspenda Pregabalina inmediatamente en pacientes con estos síntomas.

Se debe tener precaución al recetar Pregabalina a pacientes que hayan tenido un episodio previo de angioedema. Además, los pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con el angioedema (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [inhibidores de la ECA]) pueden tener un mayor riesgo de desarrollar angioedema.

Hipersensibilidad:

Se han reportado casos poscomercialización de hipersensibilidad en pacientes poco después de iniciar el tratamiento con Pregabalina. Las reacciones adversas incluyeron enrojecimiento de la piel, ampollas, urticaria, erupción cutánea, disnea y sibilancias. Discontinuar Pregabalina inmediatamente en pacientes con estos síntomas.

Ideación y conductas suicidas:

Los medicamentos antiepilépticos (AEDs), incluyendo pregabalina, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. También se han reportado comportamientos e ideación suicidas en pacientes después de la discontinuación de pregabalina (ver sección Advertencias y precauciones). Monitorear a los pacientes tratados con cualquier AED para cualquier indicación de aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis combinados de 199 estudios clínicos controlados con placebo (terapia mono terapéutica y adyuvante) de 11 AEDs diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los AEDs tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1,8, IC del 95%: 1,2, 2,7) de tener pensamientos o comportamientos suicidas en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos estudios, que tuvieron una duración media de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideas suicidas entre 27.863 pacientes tratados con AEDs fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamientos o comportamientos suicidas por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con el medicamento en los estudios y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para sacar conclusiones sobre el efecto del medicamento en suicidio. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AEDs se observó tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento con AEDs y persistió durante todo el tiempo que se evaluó el tratamiento. Dado que la mayoría de los estudios incluidos en el análisis no se prolongaron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las 24 semanas.

El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los medicamentos incluidos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con AEDs de diversos mecanismos de acción y en una amplia gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos AEDs utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los estudios clínicos analizados.

La tabla 3 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los AEDs evaluados.

Tabla 3 Riesgo por indicación para los medicamentos antiepilépticos en el análisis combinado

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los estudios clínicos para epilepsia que en los estudios clínicos para trastornos psiquiátricos u otras afecciones, pero las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquier persona que considere prescribir Pregabalina o cualquier otro AED debe balancear el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben AEDs están asociadas en sí mismas con morbilidad y mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si durante el tratamiento aparecen pensamientos y comportamientos suicidas, el médico que prescribe necesita considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionado con la enfermedad que se está tratando.

Aumento del riesgo de reacciones adversas con discontinuación brusca o rápida:

Al igual que con los medicamentos antiepilépticos (AEDs), retirar Pregabalina gradualmente para minimizar la posibilidad de un aumento de la frecuencia de las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos.

Tras la discontinuación abrupta o rápida de Pregabalina, algunos pacientes reportaron síntomas que incluyen insomnio, náuseas, dolor de cabeza, ansiedad, hiperhidrosis y diarrea (ver sección Reacciones adversas y Abuso, dependencia y sobredosis). También se han reportado Ideación y Conductas Suicidas en pacientes después de la discontinuación de pregabalina (ver sección Advertencias y precauciones).

Si se interrumpe el tratamiento con Pregabalina, reducir gradualmente la dosis del medicamento durante un mínimo de 1 semana, en lugar de suspenderlo de forma brusca.

Depresión respiratoria:

Existe evidencia de reportes de casos, estudios en humanos y estudios en animales que asocian Pregabalina con depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o fatal cuando se administra conjuntamente con depresores del sistema nervioso central (SNC), incluyendo opioides, o en el contexto de insuficiencia respiratoria subyacente. Cuando se decide recetar Pregabalina junto con otro depresor del SNC, en particular un opioide, o recetar Pregabalina a pacientes con insuficiencia respiratoria subyacente, se debe monitorear a los pacientes para detectar síntomas de depresión respiratoria y sedación, y considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con Pregabalina en una dosis baja. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir observación estrecha, medidas de apoyo y la reducción o la retirada de los depresores del SNC (incluido Pregabalina).

Existe evidencia más limitada de reportes de casos, estudios en animales y estudios en humanos que asocian Pregabalina con depresión respiratoria grave, sin la administración conjunta de depresores SNC o sin insuficiencia respiratoria subyacente.

Mareos y somnolencia:

Pregabalina puede causar mareos y somnolencia. Informar a los pacientes de que los mareos y la somnolencia relacionados con Pregabalina pueden afectar a su capacidad para realizar tareas como conducir o manejar maquinaria.

En los estudios controlados con Pregabalina en pacientes adultos, el 30% de los pacientes tratados con Pregabalina experimentaron mareos, en comparación con el 8% de los pacientes tratados con placebo; el 23% de los pacientes tratados con Pregabalina experimentaron somnolencia, en comparación con el 8% de los pacientes tratados con placebo. Los mareos y la somnolencia comenzaron generalmente poco después del inicio del tratamiento con Pregabalina y se produjeron con mayor frecuencia a dosis más altas. Los mareos y la somnolencia fueron las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la retirada del tratamiento (4% cada una) en los estudios controlados. En los pacientes tratados con Pregabalina que reportaron estas reacciones adversas en estudios controlados a corto plazo, los mareos persistieron hasta la última dosis en el 30% de los pacientes y la somnolencia persistió hasta la última dosis en el 42% de los pacientes (ver sección Interacciones).

En los estudios controlados con Pregabalina en pacientes pediátricos de 4 a menores de 17 años y de 1 mes a menores de 4 años para el tratamiento de crisis epilépticas de inicio parcial, se reportó somnolencia en el 21% y el 15% de los pacientes tratados con Pregabalina, en comparación con el 14% y el 9% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente, y se presentó con mayor frecuencia en dosis más altas. En pacientes de 1 mes a menores de 4 años, la somnolencia incluye términos relacionados como letargo, lentitud e hipersomnia.

Edema periférico:

El tratamiento con Pregabalina puede causar edema periférico. En estudios a corto plazo en pacientes sin enfermedad cardíaca o vascular periférica clínicamente significativa, no se observó una asociación aparente entre el edema periférico y complicaciones cardiovasculares tales como hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva. El edema periférico no se asoció con cambios en los parámetros de laboratorio que sugirieran deterioro de la función renal o hepática.

En estudios clínicos controlados en pacientes adultos, la incidencia de edema periférico fue del 6% en el grupo tratado con Pregabalina, en comparación con el 2% en el grupo tratado con placebo. En estudios clínicos controlados, el 0,5% de los pacientes tratados con Pregabalina y el 0,2% de los pacientes tratados con placebo se retiraron del estudio debido a edema periférico.

Se observaron frecuencias más altas de aumento de peso y edema periférico en pacientes que tomaban Pregabalina y agentes antidiabéticos tiazolidinedionas en comparación con pacientes que tomaban cualquiera de los medicamentos por separado. La mayoría de los pacientes que utilizaban agentes antidiabéticos tiazolidinedionas en la base de datos de seguridad general eran participantes en estudios sobre el dolor asociado a la neuropatía periférica diabética. En esta población, se reportó edema periférico en el 3% (2/60) de los pacientes que utilizaban solo agentes antidiabéticos tiazolidinedionas, en el 8% (69/859) de los pacientes tratados solo con Pregabalina y en el 19% (23/120) de los pacientes que tomaban Pregabalina y agentes antidiabéticos tiazolidinedionas. De manera similar, se reportó aumento de peso en el 0% (0/60) de los pacientes que tomaban solo tiazolidinedionas; en el 4% (35/859) de los pacientes que tomaban solo Pregabalina; y en el 7,5% (9/120) de los pacientes que tomaban ambos medicamentos.

Dado que los medicamentos antidiabéticos de la clase de las tiazolidinedionas pueden causar aumento de peso y/o retención de líquidos, lo que podría exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca, se debe tener precaución cuando se administre Pregabalina y estos agentes de forma concomitante.

Debido a que hay datos limitados sobre pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con estado cardíaco de clase III o IV según la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), se debe tener precaución al usar Pregabalina en estos pacientes.

Aumento de peso:

El tratamiento con Pregabalina puede causar aumento de peso. En estudios clínicos controlados hasta 14 semanas, con Pregabalina en pacientes adultos, se observó un aumento del 7% o más sobre el peso basal en el 9% de los pacientes tratados con Pregabalina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. Pocos pacientes tratados con Pregabalina (0,3%) se retiraron de los estudios controlados debido al aumento de peso. El aumento de peso asociado a Pregabalina se relacionó con la dosis y la duración de la exposición, pero no pareció estar asociado con el IMC basal, el sexo o la edad. El aumento de peso no se limitó a los pacientes con edema (ver sección Advertencias y precauciones).

Aunque el aumento de peso no se asoció con cambios clínicamente importantes en la presión arterial en estudios controlados a corto plazo, se desconocen los efectos cardiovasculares a largo plazo del aumento de peso asociado con Pregabalina.

Entre los pacientes diabéticos, los tratados con Pregabalina aumentaron un promedio de 1,6kg (rango: -16 a 16 kg), en comparación con un aumento de peso promedio de 0,3 kg (rango: -10 a 9 kg) en los pacientes que recibieron placebo. En una cohorte de 333 pacientes diabéticos que recibieron Pregabalina durante al menos 2 años, el aumento promedio de peso fue de 5,2 kg.

Aunque los efectos del aumento de peso asociado a Pregabalina sobre el control glucémico no se han evaluado de forma sistemática, en estudios clínicos controlados y abiertos a largo plazo con pacientes diabéticos, el tratamiento con Pregabalina no pareció estar asociado con la pérdida del control glucémico (medido por HbA1c).

Potencial tumorigénico:

En estudios preclínicos estándar de carcinogenicidad en vivo durante toda la vida con Pregabalina, se identificó una incidencia inesperadamente alta de hemangiosarcoma en dos cepas diferentes de ratones (ver sección Toxicología no clínica). Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. La experiencia clínica durante el desarrollo previo a la comercialización de Pregabalina no proporciona medios directos para evaluar su potencial para inducir tumores en seres humanos.

En estudios clínicos realizados en diversas poblaciones de pacientes, que comprendieron 6396 pacientes-años de exposición en pacientes mayores de 12 años, se reportaron tumores nuevos o empeoramiento de tumores preexistentes en 57 pacientes. Sin conocer la incidencia y recurrencia previas en poblaciones similares no tratadas con Pregabalina, es imposible saber si la incidencia observada en estas cohortes se ve afectada o no por el tratamiento.

Efectos oftalmológicos:

En estudios controlados en pacientes adultos, una mayor proporción de pacientes tratados con Pregabalina reportaron visión borrosa (7%) que los pacientes tratados con placebo (2%), la cual se resolvió en la mayoría de los casos con la continuación de la dosis. Menos del 1% de los pacientes discontinuaron el tratamiento con Pregabalina debido a eventos relacionados con la visión (principalmente visión borrosa).

Se realizaron pruebas oftalmológicas planificadas prospectivamente, incluyendo pruebas de agudeza visual, pruebas formales del campo visual y examen fundoscópico con dilatación, en más de 3600 pacientes. En estos pacientes, la agudeza visual se redujo en el 7% de los pacientes tratados con Pregabalina y en el 5% de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron cambios en el campo visual en el 13% de los pacientes tratados con Pregabalina y en el 12% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron cambios en el fondo de ojo en el 2% de los pacientes tratados con Pregabalina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo.

Aunque se desconoce la importancia clínica de los hallazgos oftalmológicos, informar a los pacientes que notifiquen a su médico si se producen cambios en la visión. Si la alteración visual persiste, considerar la posibilidad de realizar más evaluaciones. Considerar la posibilidad de realizar evaluaciones más frecuentes en pacientes que ya se someten a controles rutinarios de las afecciones oculares.

Elevaciones de la creatina quinasa:

El tratamiento con Pregabalina se asoció con elevaciones de la creatinina quinasa. Los cambios medios en la creatinina quinasa desde el valor basal hasta el valor máximo fueron de 60 U/L para los pacientes tratados con Pregabalina y de 28 U/L para los pacientes que recibieron placebo. En todos los estudios controlados con placebo en pacientes adultos de múltiples poblaciones, el 1,5% de los pacientes tratados con Pregabalina y el 0,7% de los pacientes que recibieron placebo presentaron un valor de creatinina al menos tres veces superior al límite superior de lo normal. Tres sujetos tratados con Pregabalina presentaron eventos reportados como rabdomiólisis en estudios clínicos previos a la comercialización. La relación entre estos eventos de miopatía y Pregabalina no se comprende completamente porque los casos tenían factores documentados que podrían haber causado o contribuido a estos eventos. Indicar a los pacientes que reporten de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si estos síntomas musculares se acompañan de malestar general o fiebre. Discontinuar el tratamiento con Pregabalina si se diagnostica o se sospecha miopatía o si se presentan niveles marcadamente elevados de creatina quinasa.

Disminución del recuento plaquetario:

El tratamiento con Pregabalina se asoció con una disminución del recuento plaquetario. Los sujetos tratados con Pregabalina experimentaron una disminución máxima media del recuento plaquetario de 20×103/µL, en comparación con 11× 103/µL en los pacientes que recibieron placebo. En la base de datos generales de estudios controlados en pacientes adultos, el 2% de los pacientes que recibieron placebo y el 3% de los pacientes que recibieron Pregabalina experimentaron una disminución potencialmente significativa desde el punto de vista clínico en el recuento de plaquetas, definida como un valor inferior al 20% del valor basal e inferior a 150 × 103/µL. Un único sujeto tratado con Pregabalina desarrolló trombocitopenia grave con un recuento plaquetario inferior a 20 × 103/µL. En estudios controlados aleatorizados, Pregabalina no se asoció con un aumento de las reacciones adversas relacionadas con hemorragias.

Prolongación del intervalo PR:

El tratamiento con Pregabalina se asoció con prolongación del intervalo PR. En análisis de datos de ECG de estudios clínicos en pacientes adultos, el aumento medio del intervalo PR fue de 3-6 ms con dosis de Pregabalina iguales o superiores a 300 mg/día. Esta diferencia media no se asoció con un mayor riesgo de aumento de la PR superior o igual al 25% con respecto al basal, un mayor porcentaje de sujetos con PR durante el tratamiento superior a 200 ms, o un mayor riesgo de reacciones adversas de bloqueo AV de segundo o tercer grado.

Los análisis de subgrupos no identificaron un mayor riesgo de prolongación de la PR en pacientes con prolongación de la PR en valores basales o en pacientes que tomaban otros medicamentos que prolongan la PR. Sin embargo, estos análisis no pueden considerarse definitivos debido al número limitado de pacientes en estas categorías.

Lactosa:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones importantes para la administración:

Pregabalina se administra por vía oral, con o sin alimentos.

Al discontinuar pregabalina, reduzca la dosis gradualmente durante un mínimo de 1 semana (ver sección Advertencias y precauciones).

Dado que pregabalina se elimina principalmente por excreción renal, ajuste la dosis en pacientes adultos con función renal reducida (ver sección Dosis y vía de administración).

Dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica diabética en adultos:

La dosis máxima recomendada de Pregabalina es de 100 mg tres veces al día (300 mg/día) en pacientes con un aclaramiento de creatinina de al menos 60 mL/min. Comenzar la administración con 50 mg tres veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 300 mg/día en una semana, basado en la eficacia y la tolerabilidad.

Aunque pregabalina también se estudió en dosis de 600 mg/día, no hay pruebas de que esta dosis aporte beneficios adicionales significativos, y su tolerancia fue menor. Teniendo en cuenta las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el tratamiento con dosis superiores a 300 mg/día (ver sección Reacciones adversas).

Neuralgia posherpética en adultos:

La dosis recomendada de pregabalina es de 75 a 150 mg dos veces al día, o de 50 a 100 mg tres veces al día (150 a 300 mg/día) en pacientes con un aclaramiento de creatinina de al menos 60 mL/min. Comenzar la dosificación con 75 mg dos veces al día, o 50 mg tres veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 300 mg/día en el plazo de una semana, en función de la eficacia y la tolerabilidad.

Los pacientes que no experimentan un alivio suficiente del dolor tras 2 a 4 semanas de tratamiento con 300 mg/día y que toleran pregabalina pueden recibir un tratamiento de hasta 300 mg dos veces al día o 200 mg tres veces al día (600 mg/día). Teniendo en cuenta las reacciones adversas dependientes de la dosis y la mayor tasa de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas, reserve las dosis superiores a 300 mg/día para aquellos pacientes que tengan dolor continuo y toleren 300 mg diarios (ver sección Reacciones adversas).

Terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes de edad o más:

Las dosis recomendadas para adultos y pacientes pediátricos de 1 mes de edad o más se incluyen en la Tabla 1. Administrar la dosis diaria total por vía oral en dos o tres dosis divididas, según se indica en la Tabla 1. En pacientes pediátricos, el régimen de dosificación recomendado depende del peso corporal. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse aproximadamente una vez por semana.

Tabla 1 Dosis recomendada para adultos y pacientes pediátricos de 1 mes o más

Tanto la eficacia como los perfiles de eventos adversos de Pregabalina han demostrado estar relacionados con la dosis.

El efecto de la tasa de aumento de la dosis sobre la tolerabilidad de Pregabalina no se ha estudiado formalmente.

La eficacia de Pregabalina como tratamiento complementario en pacientes que toman gabapentina no se ha evaluado en ensayos controlados. Por lo tanto, no se pueden ofrecer recomendaciones de dosificación para el uso de Pregabalina con gabapentina.

Tratamiento de la fibromialgia en adultos:

La dosis recomendada de Pregabalina para la fibromialgia es de 300 a 450 mg/día. Comenzar la dosis con 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) en una semana, en función de la eficacia y la tolerabilidad. En pacientes que no experimenten un beneficio suficiente con 300 mg/día, la dosis puede aumentarse a 225 mg dos veces al día (450 mg/día). Aunque Pregabalina también se estudió en dosis de 600 mg/día, no hay pruebas de que esta dosis aporte beneficios adicionales y esta dosis resultó menos tolerable. En vista de las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el tratamiento con dosis superiores a 450 mg/día (ver sección Reacciones adversas).

Dolor neuropático asociado con lesiones de la médula espinal en adultos:

El rango de dosis recomendado de Pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático asociado con lesiones de la médula espinal es de 150 a 600 mg/día. La dosis inicial recomendada es de 75 mg dos veces al día (150 mg/día). La dosis puede aumentarse a 150 mg dos veces al día (300 mg/día) en una semana, basada en la eficacia y la tolerabilidad. Los pacientes que no experimenten un alivio suficiente del dolor después de 2 a 3 semanas de tratamiento con 150 mg dos veces al día y que toleren Pregabalina pueden ser tratados con hasta 300 mg dos veces al día.

Dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal:

En vista de las reacciones adversas dependientes de la dosis y dado que Pregabalina se elimina principalmente por excreción renal, ajustar la dosis en pacientes adultos con función renal reducida. No se ha estudiado el uso de Pregabalina en pacientes pediátricos con función renal comprometida.

Basar el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal en el aclaramiento de creatinina (CLcr), tal y como se indica en la Tabla 2. Para utilizar esta tabla de dosificación, es necesario estimar el CLcr del paciente en mL/min. El CLcr en mL/min puede estimarse a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dL) utilizando la ecuación de Cockcroft y Gault:

A continuación, consultar la sección de Dosis y vía de administración para determinar la dosis diaria total recomendada basada en la indicación, para un paciente con función renal normal (CLcr superior o igual a 60 ml/min). A continuación, consultar la tabla 2 para determinar la dosis ajustada basada en la función renal correspondiente.

(Por ejemplo: un paciente que inicia el tratamiento con Pregabalina para la neuralgia posherpética con función renal normal (CLcr superior o igual a 60 mL/min) recibe una dosis diaria total de 150 mg/día de pregabalina. Por lo tanto, un paciente con insuficiencia renal con una CLcr de 50 mL/min recibiría una dosis diaria total de 75 mg/día de pregabalina administrada en dos o tres dosis divididas).

Para pacientes sometidos a hemodiálisis, ajustar la dosis diaria de pregabalina basado en la función renal. Adicionalmente Al ajuste de la dosis diaria, administrar una dosis suplementaria inmediatamente después de cada 4 horas del tratamiento de hemodiálisis. (ver la Tabla 2).

Tabla 2 Ajuste de la dosis de pregabalina basado en la función renal

TID ( = ): Tres dosis divididas; BID ( = ): Dos dosis divididas; QD ( = ): Dosis única diaria.

* La dosis diaria total (mg/día) debe dividirse según lo indicado en el régimen de dosificación para proporcionar mg/dosis.

† La dosis suplementaria es una dosis adicional única.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Abuso, dependencia y sobredosis:

Abuso:

En un estudio realizado con consumidores recreativos (N = 15) de fármacos sedantes/ hipnóticos, incluido el alcohol, Pregabalina (450 mg, dosis única) recibió valoraciones subjetivas de "buen efecto farmacológico", "drogado" y "agrado" en un grado similar al diazepam (30 mg, dosis única). En estudios clínicos controlados en más de 5500 pacientes, el 4% de los pacientes tratados con Pregabalina y el 1% de los pacientes tratados con placebo informaron de euforia como reacción adversa en general, aunque en algunas poblaciones de pacientes estudiadas, esta tasa de notificación fue mayor y osciló entre el 1 y el 12%.

Dependencia:

En estudios clínicos, tras la discontinuación abrupta o rápida de Pregabalina, algunos pacientes reportaron síntomas que incluyen insomnio, náuseas, dolor de cabeza o diarrea (ver sección Advertencias y precauciones) consistentes con dependencia física. En el entorno poscomercialización, además de estos síntomas reportados, se han reportado otras reacciones adversas que incluyen, entre otras, convulsiones, depresión, ideación y comportamiento suicida, agitación, confusión, desorientación, síntomas psicóticos, dolor, sudoración, temblores, mareos y malestar general.

Sobredosis:

Signos, Síntomas y Hallazgos de Laboratorio de Sobredosis Aguda en Seres Humanos.

En la experiencia poscomercialización, los eventos adversos más comúnmente reportados observados con pregabalina cuando se toma en sobredosis incluyen reducción del estado de conciencia, depresión/ansiedad, estado de confusión, agitación e inquietud. También se han reportado convulsiones y bloqueo cardíaco. Se han reportado muertes en el contexto de sobredosis de Pregabalina sola y en combinación con otros SNC depresores.

Tratamiento o manejo de sobredosis:

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Pregabalina. Si está indicado, se puede intentar eliminar el medicamento no absorbido mediante emesis o lavado gástrico; observar precauciones habituales para mantener las vías respiratorias. Se recomienda administrar cuidados generales de apoyo del paciente, incluyendo la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Contactar con un Centro de Control de Intoxicaciones Certificado para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis con Pregabalina.

Pregabalina puede eliminarse mediante hemodiálisis. Los procedimientos estándar de hemodiálisis dan lugar a una eliminación significativa de pregabalina (aproximadamente el 50% en 4 horas).

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

PREGABALINA 75 mg cápsula:

Caja por 10, 28, 30, 90, 100, 150 y 300 Cápsulas en envase blister PVC /PVDC incoloro y aluminio plateado.

PREGABALINA 150 mg cápsula:

Caja por 10, 28, 30, 90, 100, 150 y 300 cápsulas en envase blister PVC /PVDC incoloro y aluminio plateado.

No todas las presentaciones se comercializan en los países.

Precauciones especiales para la eliminación del medicamento:

Ninguna especial para su eliminación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

PREGABALINA 75 mg Cápsula: Consérvese a temperatura no mayor a 30°C, protegido de la humedad y la luz. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado.

PREGABALINA 150 mg Cápsula: Consérvese a temperatura no mayor a 30°C, protegido de la humedad y la luz. No administrar si observa el empaque dañado o deteriorado.

REFERENCIAS:

FDA. EE.UU. LYRICA-cápsulas de pregabalina. Fecha de revisión: Abril 2025. Viatris Specialty LLC

GENFAR DESARROLLO Y MANUFACTURA S.A.