XARELTO

Comprimidos recubiertos

(RIVAROXABAN)

Other Antithrombotic Agents (B1X)

bayer.jpg
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
DATOS PRECLÍNICOS
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INCOMPATIBILIDADES
INDICACIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN
VALIDEZ

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Xarelto10 mg:

Posología: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxabán, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.

La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica.

• En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas.

• En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas.

Si se omite una dosis, el paciente deberá tomar XARELTO® inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

XARELTO® puede tomarse con o sin alimentos.

Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min) (ver Propiedades farmacocinéticas).

Los datos clínicos limitados sobre los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, XARELTO® debe usarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 mL/min (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: XARELTO® está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia (ver Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas). XARELTO® puede utilizarse con precaución en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con otras hepatopatías.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ningún ajuste de dosis.

Peso corporal: No es necesario ningún ajuste de dosis.

Sexo: No es necesario ningún ajuste de dosis.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO® en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, XARELTO® no está recomendado para uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración: Vía oral.

Xarelto15 mg y 20 mg:

Posología:

• Prevención del ictus y de la embolia sistémica: La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxabán una vez al día, que es también la dosis máxima recomendada.

El tratamiento con XARELTO debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la prevención del ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente XARELTO y seguir al día siguiente con la dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

• Tratamiento de la TVP y prevención de la TVP recurrente y de la EP: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda es de 15 mg dos veces al día, durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuado, así como para la prevención de la TVP recurrente y de la EP, según se indica en la tabla siguiente.

Pauta de tratamiento

Dosis máxima diaria

Días 1 a 21

15 mg dos veces al día

30 mg

Día 22 en adelante

20 mg una vez al día

20 mg

La duración del tratamiento debe individualizarse después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). La duración corta del tratamiento (3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en factores de riesgo permanente o TVP idiopática. La experiencia con XARELTO en esta indicación durante más de 12 meses es limitada.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21), éste deberá tomar inmediatamente XARELTO para garantizar una toma de 30 mg de XARELTO al día. En este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día (día 22 en adelante), deberá tomar inmediatamente XARELTO, y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de una vez al día. La dosis no deberá duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

• Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a XARELTO: En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con XARELTO cuando el valor del INR sea =3,0.

En el caso de pacientes tratados por TVP y en la prevención de TVP recurrente y EP, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con XARELTO cuando el valor del INR sea =2,5.

Al cambiar el tratamiento con AVK a XARELTO, los valores de INR del paciente estarán falsamente elevados después de la toma de XARELTO. El INR no es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante de XARELTO, por lo que no debe utilizarse (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

• Cambio de tratamiento con XARELTO a AVK: Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de XARELTO a AVK.

Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe señalarse que XARELTO puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambien de XARELTO a AVK, estos tratamientos deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea =2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes están bajo tratamiento con XARELTO y AVK, el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que siguen a la dosis de XARELTO y siempre antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento con XARELTO, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades Farmacocinéticas).

• Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a XARELTO: Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben iniciar el tratamiento con XARELTO de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral administrado por perfusión continua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa) XARELTO deberá administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.

• Cambio de tratamiento con XARELTO a anticoagulante parenteral: La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la siguiente dosis de XARELTO.

• Poblaciones especiales:

– Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min). (ver Propiedades Farmacocinéticas).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min) se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

– Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (ver Propiedades farmacocinéticas).

– Para el tratamiento de la TVP, y la prevención de TVP recurrente y EP se debe tratar a los pacientes con 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas. Después, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día, en base al modelo farmacocinético (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Los limitados datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán aumentan significativamente. Por lo tanto, XARELTO debe usarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 mL/min (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

– Insuficiencia hepática: XARELTO está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo.

Clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas).

– Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

– Peso corporal: No se requiere ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas”).

– Sexo: No se requiere ajuste de dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

– Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO en niños de 0 a 18 años, ya que no hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración: Uso oral. Los comprimidos deben administrarse con alimentos (ver Propiedades farmacocinéticas).




COMPOSICIÓN CUALITATIVA

Xarelto10 mg:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 10 mg de rivaroxabán.

Excipientes:

• Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio

• Cubierta pelicular: Macrogol 3350, hipromelosa dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172).

Cada comprimido recubierto con película contiene 27,9 mg de lactosa monohidrato, ver Advertencias y precauciones especiales de empleo.

XARELTO 15 mg:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

• Principio activo: Rivaroxabán 15 mg.

• Excipientes: Celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, hipromelosa 5 cP, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio; película de recubrimiento: óxido de hierro rojo, hipromelosa 15 cP, macrogol 3350 y dióxido de titanio.

XARELTO 20 mg:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

• Principio activo: Rivaroxabán 20 mg.

• Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, hipromelosa 5 cP, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio; película de recubrimiento: óxido de hierro rojo, hipromelosa 15 Cp, macrogol 3350 y dióxido de titanio.




CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Hemorragia activa clínicamente significativa.

• Hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver Propiedades farmacocinéticas).

• Embarazo y lactancia (ver Fertilidad, embarazo y lactancia).




DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con una dosis única, fototoxicidad y genotoxicidad. Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada de rivaroxabán. En ratas, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológico de rivaroxabán (p. ej., complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o progreso de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio prenatal y posnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.




EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

XARELTO® puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito síncopes y mareos como frecuentes (ver Reacciones adversas). Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.




REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la seguridad de rivaroxabán en ocho ensayos clínicos de fase III, que incluyeron 16 041 pacientes expuestos a rivaroxabán (ver la tabla 1).

Tabla 1. Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los estudios de fase III.

Indicación

Número de pacientes

Dosis máxima diaria

Duración máxima del tratamiento

Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

6097

10 mg

39 días

Tratamiento de TVP y prevención de TVP recurrente y EP

2194

Días 1 a 21: 30 mg
Día 22 en adelante: 20 mg

21 meses

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

7750

20 mg

41 meses

*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán.

En total, se notificó la aparición de acontecimientos adversos en aproximadamente un 73% de los pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán. Aproximadamente el 24% de los pacientes sufrieron acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con XARELTO 10 mg sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 6,8% de los pacientes y se produjo anemia en aproximadamente un 5,9% de los pacientes. En los pacientes tratados con XARELTO 15 mg dos veces al día y después XARELTO 20 mg una vez al día para el tratamiento de la TVP, o con XARELTO 20 mg una vez al día para la prevención de la TVP recurrente y de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 22,7% de los pacientes, y anemia en aproximadamente un 1,8% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de 28 por cada 100 paciente-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 10 paciente-años.

Tabla de reacciones adversas: Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con XARELTO se resumen en la tabla 2, según la clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

• Frecuentes (=1/100 a <1/10)

• Poco frecuentes (=1/1000 a <1/100)

• Raras (=1/10 000 a <1/1000)

• No conocida: No puede calcularse a partir de los datos disponibles.

Tabla 2. Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los estudios de fase III (prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla; tratamiento de la TVP, prevención de la TVP recurrente y de la EP; prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular).

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. respectivos parámetros de laboratorio)

Trombocitemia (incl. aumento del recuento de plaquetas)a

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica, dermatitis alérgica

Trastornos del sistema nervioso

Mareos, cefalea, síncope

Hemorragia cerebral e intracraneal

Trastornos oculares

Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival)

Trastoronos cardíacos

Taquicardia

Trastornos vasculares

Hipotensión, hematoma

Formación de pseudoaneurisma después de una intervención percutánea*

Trastornos de la vía respiratoria

Epistaxis

Hemoptisis

Trastornos gastrointestinales

Hemorragia del tracto gastrointestinal (incl. sangrado gingival y hemorragia rectal).

Dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoa diarrea, vómitosa

Sequedad de la boca

Trastornos hepatobiliares

Alteración de la función hepática

Ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito (incl. casos raros de prurito generalizado), exantema, equimosis

Urticaria, hemorragia cutánea y subcutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor en las extremidadesa

Hemartrosis

Hemorragia muscular

Síndrome compartimental secundario a una hemorragia

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragia)b

Insuficiencia renal (incl. aumento de la creatinina en la sangre, aumento de la urea en la sangre)a

Insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda secundaria a una hemorragia suficiente para causar hipoperfusión.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fiebrea, edema periférico, disminución general de la fuerza y la energía (incl. fatiga y astenia)

Sensación de malestar (inl. Malestar general), edema localizadoa

Exploraciones complementarias

Aumento de las transaminasas

Aumento de la bilirrubina,
Aumento de la fosfatasa alcalina sanguíneaa
Aumento de la LDH A
Aumento de la lipasaa
Aumento de la amilasaa
Aumento de la GGTa

Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT)

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Hemorragia después de una intervención (incl. anemia posoperatoria y hemorragia por la herida, contusión)

Secreción de la heridaa

a. Observado en la prevención del TEV.

b. Observado en el tratamiento de la TVP como muy frecuente en mujeres <55 años.

*. Estas reacciones se produjeron en otros estudios clínicos distintos de los ensayos de Fase III en pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, en pacientes tratados por una TVP y para la prevención de la TVP recurrente y de la EP, o en pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de XARELTO puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una anemia poshemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver Sobredosis). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p. ej., epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían rivaroxabán a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Riesgo de hemorragia en la sección). El sangrado menstrual puede aumentarse y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto, deberá tenerse en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.




FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con rivaroxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Embarazo: No hay datos suficientes relativos al uso de rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, XARELTO® está contraindicado durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán.

Lactancia: No se dispone de datos sobre el uso de rivaroxabán en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se excreta en la leche. Por lo tanto, XARELTO® está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento.




PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán es elevada (80% - 100%) para la dosis de 10 mg. Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx.) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos con rivaroxabán (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmáx.. La dosis de 10 mg de rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos. Rivaroxabán presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, rivaroxabán muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos. La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada; con una variabilidad interindividual (CV%) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92% al 95%, aproximadamente, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un VSS de aproximadamente 50 litros.

Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxabán, se metaboliza aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por la vía renal y la otra mitad se elimina por la vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada sufre excreción renal directa como principio activo no modificado a través de la orina, principalmente mediante secreción renal activa. Rivaroxabán es metabolizado mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxabán en forma inalterada es el compuesto más importante en plasma humano, y no hay presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, rivaroxabán puede clasificarse como un fármaco de bajo aclaramiento. Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral de una dosis de 10 mg, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción, con semividas de eliminación medias entre 7 y 11 horas.

Poblaciones especiales:

• Sexo: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes hombres y mujeres.

• Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis.

• Peso corporal: Los valores extremos en el peso corporal (<50 kg o >120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

• Origen étnico: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza caucásica, afroamericana, hispana, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas.

• Insuficiencia hepática: Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxabán (aumento medio del AUC de rivaroxabán de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxabán estaba aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal de rivaroxabán, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que produjo una relación farmacocinética/farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP. XARELTO® está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia. XARELTO® puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

• Insuficiencia renal: Se observó un aumento de la exposición de rivaroxabán, correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 80 a 50 mL/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En personas con insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en una proporción de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1,3, 2,2 y 2,4. No hay datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 mL/min. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable. No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 mL/min. XARELTO® debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Relación farmacocinética/farmacodinámica: Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y varios criterios de valoración farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, tiempo de protrombina (TP), TTPa, Heptest) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 5 a 30 mg dos veces al día). La administración una vez al día de 10 mg de rivaroxabán produce una Cmáx. en estado de equilibrio de aproximadamente 125 µg/l. Esta relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describió de manera óptima por un modelo Emáx.. En el caso del TP, por lo general, el modelo de intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP, la pendiente difirió considerablemente. Cuando se usó neoplastin PT, el TP inicial fue de aproximadamente 13 seg., y la pendiente fue de aproximadamente 3 a 4 seg/(100 µg/l). Los resultados de los análisis de la relación PK/PD en la fase II fueron congruentes con los datos establecidos en sujetos sanos. En pacientes, los valores iniciales del factor Xa y del TP se vieron afectados por la intervención quirúrgica y dieron como resultado una diferencia en la pendiente de concentración-TP entre el día después de la intervención y el estado de equilibrio.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antitrombóticos, código ATC: B01AX06

Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos: En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-dependiente. Rivaroxabán modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En pacientes que recibieron rivaroxabán para el tratamiento de la TVP y prevención de la TVP recurrente y de la EP, los percentiles 5/95 del TP (neoplastin) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) variaron de 16 a 33 seg en el caso de rivaroxabán 15 mg dos veces al día, y de 15 a 30 seg en el caso de rivaroxabán 20 mg una vez al día. En el momento de la concentración valle (8-16 h después de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 para la dosis de 15 mg dos veces al día variaron de 14 a 25 seg. y para la dosis de 20 mg una vez al día (18-30 h después de la toma del comprimido) variaron de 13 a 21 seg.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular que recibieron rivaroxabán para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, en el momento del efecto máximo (1 a 4 h después de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 del TP (neoplastin) variaron de 14 a 40 seg en los pacientes tratados con 20 mg una vez al día, y de 10 a 50 seg en los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con 15 mg una vez al día. En el momento de la concentración valle (16-36 h de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 para los pacientes tratados con la dosis de 20 mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg y para los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con la dosis de 20 mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg.

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también se prolongaron de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también se ve afectada por rivaroxabán; no obstante, no se dispone de un patrón para la calibración.

En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán; sin embargo, si está indicado clínicamente se puede evaluar el estado de la hemostasia realizando las pruebas que se describen más arriba.

Eficacia clínica y seguridad:

• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular: El programa clínico de XARELTO se diseñó para demostrar la eficacia de XARELTO en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

En el estudio pivotal doble ciego ROCKET AF se aleatorizaron 14 264 pacientes para recibir XARELTO 20 mg una vez al día (XARELTO 15 mg una vez al día en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min) o warfarina ajustada hasta un objetivo de INR de 2,5 (rango terapéutico de 2,0 a 3,0). La mediana del tiempo en tratamiento fue de 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses.

El 34,9% de los pacientes recibió tratamiento con ácido acetilsalicílico y el 11,4% con antiarrítmicos de clase III, incluida la amiodarona.

XARELTO fue no inferior a warfarina para la variable principal de eficacia compuesta de ictus y embolia sistémica fuera del sistema nervioso central. En la población por protocolo y durante el tratamiento se observó ictus o embolia sistémica en 188 pacientes tratados con rivaroxabán (1,71% anual) y en 241 pacientes tratados con warfarina (2,16% anual) (HR 0,79; 95% IC, 0,66–0,96; P<0,001 para no inferioridad). Entre todos los pacientes aleatorizados y analizados por intención de tratar, el número de pacientes que sufrieron un ictus o embolia sistémica fue de 269 en el caso de rivaroxabán (2,12% anual) y de 306 en los tratados con warfarina (2,42% per anual) (HR 0,88; 95% IC, 0,74–1,03; P<0,001 para no inferioridad; P=0,117 para superioridad). Los resultados para las variables secundarias analizadas en orden de importancia en el análisis de intención por tratar se muestran en la tabla 3.

En los pacientes del grupo tratado con warfarina, los valores del INR estuvieron dentro del rango terapéutico de entre 2,0 y 3,0 un promedio del 55% del tiempo (mediana, 58%; rango intercuartil, 43 a 71). El efecto de rivaroxabán no difirió según el grado de control del TTR (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0-3,0) de los centros en los cuartiles con igual tamaño (P=0,74 para la interacción). En el cuartil más alto con respecto al control de los centros, el cociente de riesgos (hazard ratio) de rivaroxabán con respecto a warfarina fue de 0,74 (95% IC, 0,49 a 1,12).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (episodios de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver la tabla 4).

Tabla 3. Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF

Análisis ITT de la eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Pauta de tratamiento

XARELTO 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada)

Tasa de acontecimientos (100 paciente-años)

Warfarina ajustada hasta un objetivo de INR de 2,5 (rango terapéutico 2,0 a 3,0)

Tasa de acontecimientos (100 paciente-años)

Cociente de riesgos (hazard ratio) (IC 95%)

valor de p, prueba de superioridad

Ictus y embolia sistémica sin afectación del SNC*

269
(2,12%)

306
(2,42%)

0,88
(0,74 - 1,03)
0,117

Ictus, embolia sistémica sin afectación del SNC y muerte vascular*

572
(4,51%)

609
(4,81%)

0,94
(0,84 - 1,05)
0,265

Ictus, embolia sistémica sin afectación del SNC, muerte vascular e infarto de miocardio*

659
(5,24%)

709
(5,65%)

0,93
(0,83 - 1,03)
0,158

Ictus

253
(1,99%)

281
(2,22%)

0,90
(0,76 - 1,07)
0,221

Embolia sistémica sin afectación del SNC**

20
(0,16%)

27
(0,21%)

0,74
(0,42 - 1,32)
0,308

Infarto de miocardio

130
(1,02%)

142
(1,11%)

0,91
(0,72 - 1,16)
0,464

Tabla 4. Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET AF

Población del estudio

Pacientes con fibrilación auricular no valvulara

Pauta de tratamiento

XARELTO 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada)

Tasa de acontecimientos (100 paciente-años)

Warfarina ajustada hasta un objetivo de INR de 2,5 (rango terapéutico de 2,0 a 3,0)

Tasa de acontecimientos (100 paciente-años)

Cociente de riesgos (hazard ratio) (IC 95%) valor de p

Hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante

1475
(14,91%)

1449
(14,52%)

1,03 (0,96 - 1,11)
0,442

Hemorragia mayor

395
(3,60%)

386
(3,45%)

1,04 (0,90 - 1,20)
0,576

Muerte causada por hemorragia*

27
(0,24%)

55
(0,48%)

0,50 (0,31 - 0,79)
0,003

Hemorragia en órgano crítico*

91
(0,82%)

133
(1,18%)

0,69 (0,53 - 0,91)
0,007

Hemorragia intracraneal*

55
(0,49%)

84
(0,74%)

0,67 (0,47 - 0,93)
0,019

Descenso de hemoglobina*

305
(2,77%)

254
(2,26%)

1,22 (1,03 - 1,44)
0,019

Transfusión de 2 o más unidades de concentrado de hematíes o sangre total*

183
(1,65%)

149
(1,32%)

1,25 (1,01 - 1,55)
0,044

Hemorragia no mayor clínicamente relevante

1185
(11,80%)

1151
(11,37%)

1,04 (0,96 - 1,13)
0,345

Mortalidad por cualquier causa

208
(1,87%)

250
(2,21%)

0,85 (0,70 - 1,02)
0,073

a. Población de seguridad, durante el tratamiento.

* Nominalmente significativo.

• Tratamiento de la TVP y prevención de la TVP recurrente y de la EP: El programa clínico de XARELTO se diseñó para demostrar la eficacia de XARELTO en el tratamiento inicial y continuado de la TVP aguda y en la prevención de la TVP recurrente y de la EP.

En dos estudios clínicos de fase III aleatorizados y controlados (Einstein DVT y Einstein Extensión) se estudiaron más de 4600 pacientes. La duración combinada total del tratamiento en ambos estudios fue de 21 meses.

En el estudio Einstein DVT, se estudiaron 3449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de la TVP y prevención de la TVP recurrente y de la EP (se excluyeron los pacientes que presentaban EP sintomática). La duración del tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses, dependiendo del criterio clínico del investigador.

Para el tratamiento inicial de la TVP aguda se administró rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas y a continuación, rivaroxabán 20 mg una vez al día.

El tratamiento comparador fue enoxaparina administrada durante al menos cinco días, en combinación con un antagonista de la vitamina K hasta que el TP/INR estuviera en rango terapéutico (>2,0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K, con un ajuste de dosis para mantener los valores de TP/INR dentro del rango terapéutico de 2,0 a 3,0.

En el estudio Einstein Extensión para la prevención de la TVP recurrente o de la EP se estudiaron 1197 pacientes con TVP o EP. El tratamiento tuvo una duración adicional de 6 o 12 meses en pacientes que previamente habían completado un periodo de 6 a 12 meses de tratamiento por TEV, en función del criterio clínico del investigador. Se comparó XARELTO 20 mg una vez al día con placebo.

Ambos estudios de fase III usaron las mismas variables principales y secundarias predefinidas de eficacia. La variable principal de eficacia fue el TEV sintomático y recurrente, definido como la combinación de TVP recurrente o bien EP mortal o no mortal. La variable secundaria de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no mortal y mortalidad por todas las causas.

En el estudio Einstein DVT (ver tabla 5) rivaroxabán demostró ser no inferior a enoxaparina / antagonista de la vitamina K para la variable principal de eficacia (p <0,0001 (prueba de no inferioridad); cociente de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (prueba de superioridad). El beneficio clínico neto preespecificado (variable principal de eficacia más episodios hemorrágicos mayores) mostró un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,67 (IC 95% = 0,47-0,95), valor nominal de p=0,027) en favor de rivaroxabán. Los valores del INR estuvieron dentro del rango terapéutico un promedio del 60,3% del tiempo para una duración media del tratamiento de 189 días, y del 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo en los grupos con una duración prevista del tratamiento de 3, 6, y 12 meses, respectivamente. En el grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK, no se observó una relación clara entre la media del TTR (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0-3,0) del centro en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p=0,932 para la interacción). En el tercil más alto según el control del centro, el cociente de riesgos (hazard ratio) de rivaroxabán con respecto a warfarina fue de 0,69 (95% IC, 0,35 a 1,35).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante), así como la variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

En el estudio Einstein Extension (ver tabla 6), rivaroxabán fue superior a placebo en cuanto a las variables principal y secundaria de eficacia. En cuanto a la variable principal de seguridad (hemorragia mayor) hubo una tasa de incidencia numéricamente superior no significativa en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con placebo. La variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante) mostró unas tasas más altas en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día, en comparación con placebo.

En ambos estudios, Einstein DVT y Einstein Extensión, los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min) recibieron tratamiento con la misma dosis que los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 mL/min (es decir, rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas, seguido de rivaroxabán 20 mg una vez al día a partir del día 22).

Tabla 5. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III, Einstein DVT.

Población en Estudio

3449 pacientes con TVP aguda sintomática

Pauta del tratamiento

XARELTOa
3, 6 o 12 meses
N = 1731

Enoxaparina/VKAb
3, 6 o 12 meses
N = 1718

TEV recurrente y sintomático*

36
(2,1%)

51
(3,0%)

EP recurrente y sintomática

20
(1,2%)

18
(1,0%)

TVP recurrente y sintomática

14
(0,8%)

28
(1,6%)

EP y TVP sintomáticas

1
(0,1%)

0

EP mortal/Muerte en la que no se puede descartar EP

4
(0,2%)

6
(0,3%)

Hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante

139
(8,1%)

138
(8,1%)

Hemorragia mayor

14
(0,8%)

20
(1,2%)

a. Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas seguido de rivaroxabán 20 mg una vez al día.

b. Enoxaparina durante al menos 5 días, seguido de un antagonista de la vitamina K.

* p<0,0001 (no inferioridad); cociente de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (superioridad).

Tabla 6. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Extensión.

Población en Estudio

1197 pacientes continuaron con el tratamiento y la prevención de TEV recurrente

Pauta del tratamiento

XARELTOa
6 o 12 meses
N = 602

Placebo
6 o 12 meses
N = 594

TEV recurrente y sintomático*

8
(1,3%)

42
(7,1%)

EP recurrente y sintomática

2
(0,3%)

13
(2,2%)

TVP recurrente y sintomática

5
(0,8%)

31
(5,2%)

EP mortal / Muerte en la que no se puede descartar EP

1
(0,2%)

1
(0,2%)

Hemorragia mayor

4
(0,7%)

0
(0,0%)

Hemorragia no mayor clínicamente relevante

32
(5,4%)

7
(1,2%)

a. Rivaroxabán 20 mg una vez al día.

* p<0,0001 (superioridad), cociente de riesgos (hazard ratio): 0,185 (0,087-0,393).

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de estudios con XARELTO en uno o más subgrupos de población pediátrica en el tratamiento de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con XARELTO en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención de eventos tromboembólicos. Ver Posología y forma de administración para información sobre uso pediátrico.




FORMA FARMACÉUTICA:

Xarelto10 mg: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos de color rojo claro, redondos, biconvexo, con la cruz de BAYER en una cara, y “10” y un triángulo en la otra cara.




INCOMPATIBILIDADES

No procede.




ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

Código ATC: B01AX06

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad =75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y prevención de la TVP recurrente y de la embolia pulmonar (EP) después de una TVP aguda en pacientes adultos.




INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día [od]) o ritonavir (600 mg dos veces al día [bid]) produjo un aumento de 2,6 veces/2,5 veces del AUC media de rivaroxabán, y un aumento de 1,7 veces/1,6 veces de la Cmáx. media de rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de XARELTO® en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como el ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Cabe esperar que el fluconazol tenga un menor efecto sobre la exposición a rivaroxabán por lo que puede administrarse concomitantemente con precaución.

Es previsible que las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en un menor grado. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor débil a moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC medio de rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces de la Cmáx.. Este aumento no se considera clínicamente relevante.

La eritromicina (500 mg tres veces al día [tid]), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1,3 veces de la AUC y la Cmáx. medias de rivaroxabán. Este aumento no se considera clínicamente relevante.

Anticoagulantes: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitantemente con cualquier otro anticoagulante (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: No se observó ninguna prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la administración concomitante de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada. No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética; sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, porque estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Warfarina: Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de protrombina/INR (neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el periodo de cambio de tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxabán.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la Ctrough de rivaroxabán (24 horas después de su anterior administración), ya que rivaroxabán afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan o Hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben administrarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp) o atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4. No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con la toma de alimentos (ver Posología y forma de administración).

Parámetros de laboratorio: Los parámetros de la coagulación (p. ej., (TP, TTPa, HepTest) se afectan de la forma esperada debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (ver Propiedades farmacodinámicas).




PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN

Ninguna especial.




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Xarelto10 mg:

Riesgo de hemorragia: Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos de complicaciones hemorrágicas después del inicio del tratamiento. Esto puede hacerse mediante exámenes físicos periódicos de los pacientes, una observación estrecha del drenaje de las heridas y determinaciones periódicas de hemoglobina. Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían estar aumentadas significativamente, lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 mL/min. XARELTO® debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). XARELTO® debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Insuficiencia hepática: En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificada como Child Pugh B), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden estar significativamente aumentadas, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. XARELTO® está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente significativa. XARELTO® puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía (ver Posología y forma de administración, Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas).

Interacción con otros medicamentos: No se recomienda el uso de XARELTO® en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp; y pueden, por lo tanto, aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante, que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Cabe esperar que el fluconazol tenga un menor efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede administrarse concomitantemente con precaución.

Debe tenerse cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico, inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Para los pacientes con riesgo de sufrir una enfermedad gastrointestinal ulcerosa, deberá considerarse un tratamiento profiláctico adecuado (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Otros factores de riesgo hemorrágico: Rivaroxabán, al igual que otros agentes antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en pacientes con aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:

• Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos.

• Hipertensión arterial grave y no controlada.

• Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa.

• Úlcera gastrointestinal reciente.

• Retinopatía vascular.

• Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente.

• Anomalías vasculares intramedulares o intracerebrales.

• Cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente.

Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado rivaroxabán en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda rivaroxabán en estos pacientes.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se aplica anestesia neuraxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede estar aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse con frecuencia la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, será necesario un diagnóstico y el tratamiento urgente. Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis. Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxabán. La siguiente dosis de rivaroxabán debe administrarse en un plazo no inferior a seis horas después de la retirada del catéter.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

Interacción con inductores del CYP3A4: El uso concomitante de rivaroxabán con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben administrarse concomitantemente con precaución (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Información acerca de los excipientes: XARELTO® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Xarelto15 mg y 20 mg:

Riesgo de hemorragia: En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p. ej., epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían rivaroxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento (ver Reacciones adversas).

Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían aumentar de forma significativa (en promedio, 1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. XARELTO debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min. No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 mL/min (ver Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). XARELTO debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y que reciben de forma concomitante otros tratamientos que actúen como inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., claritromicina, telitromicina) ya que el modelo farmacocinético muestra un incremento de las concentraciones de rivaroxabán en estos pacientes.

Interacción con otros medicamentos: No se recomienda utilizar XARELTO en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp y por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un nivel clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico, inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Puede considerarse el uso de un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa, (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Otros factores de riesgo hemorrágico: Al igual que con otros agentes antitrombóticos, rivaroxabán deberá emplearse con precaución en pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

• Trastornos de la coagulación, congénitos o adquiridos.

• Hipertensión arterial grave no controlada.

• Enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa.

• Úlcera gastrointestinal reciente.

• Retinopatía vascular.

• Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente.

• Anomalías vasculares intramedulares o intracerebrales.

• Cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente.

• Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar.

Pacientes con prótesis valvulares: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de XARELTO en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que XARELTO 20 mg (15 mg en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona una anticoagulación adecuada en esta población. No se recomienda el tratamiento con XARELTO en estos pacientes.

Pacientes con embolia pulmonar aguda: No se recomienda XARELTO en el tratamiento de la embolia pulmonar aguda.

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones quirúrgicas: Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la administración de XARELTO por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en el criterio clínico del médico.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Debe reiniciarse lo más pronto posible la administración de XARELTO después del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada (ver Propiedades farmacocinéticas).

Información acerca de los excipientes: XARELTO contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.




PRESENTACIÓN

XARELTO®10 mg: Envases con 5, 10, 30 y 100 comprimidos recubiertos.

No todas las presentaciones están disponibles.

XARELTO®15 mg y 20 mg: Cajas de cartón x 7, 14 y 28 comprimidos recubiertos.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

Mantener lejos del alcance de los niños.

Conservar los comprimidos recubiertos en el envase original.

Conservar a una temperatura no mayor a 30 °C.

Fabricado por:

Bayer Schering Pharma AG, Leverkusen, Alemania

Importado y distribuido por:

BAYER S.A.

Av. Paseo de la República 3074 Piso 10 - San Isidro




SOBREDOSIS: Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la limitada absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o más se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia: En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con rivaroxabán, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxabán o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente. Rivaroxabán tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver Propiedades farmacocinéticas). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (p. ej., en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se pudiera controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben rivaroxabán. La recomendación se basa también en datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en pacientes tratados con rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia con hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina) en pacientes tratados con rivaroxabán. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.




PERÍODO DE VALIDEZ DEL PRODUCTO: 3 años.